32歲成為哈佛大學正教授、曾一度被賭場拉入黑名單，如今引領基因編輯2.0時代

　　提到CRISPR技術時，時常會把張鋒掛在嘴邊，而事實上，除張鋒之外還有一位華人學者大牛在基因編輯領域做得“風生水起”，那就是David Liu（劉如謙）。

　　回顧劉如謙的前半生歲月，頗有幾分“天才少年”的意味：21歲，劉如謙以全班第一名的身份從哈佛大學畢業；32歲，成為頂級高校哈佛大學的正教授。

　　在深耕基因編輯領域后，劉如謙也將自己的才能帶到了該領域：2016年，他開發出單堿基編輯（Base editing）技術，并在2017年當選《自然》十大科學人物；2019年，劉如謙再推出先導基因編輯（Prime editing），又一次刷新了外界對于基因編輯的認知。

　　2023年12月底，《自然》預言基因編輯技術即將迎來2.0時代，劉如謙會是那個引領2.0時代的人物嗎？

　　先導基因編輯迎來新發展

　　2024年剛開年沒多久，基因編輯技術又一次迎來更新。

　　1月8日，Broad研究所劉如謙團隊在Nature Biotechnology雜志上發表最新研究，該團隊成功地開發了一種用于先導編輯（Prime editing）的新型遞送系統，并通過工程設計類似病毒顆粒的載體，高效地將先導編輯的機械裝置引入小鼠細胞中。

　　研究人員通過重新設計類病毒顆粒和先導編輯機械裝置的部分，使得編輯效率上得到了顯著提升。相較于之前用于遞送基因編輯器的類病毒顆粒，新系統在人類細胞中的編輯效率提高了170倍。

　　除此之外，研究人員首次在動物（小鼠）中實現了治療性的先導編輯，成功糾正兩個小鼠遺傳失明模型眼部的致病突變，恢復了它們的部分視力，為未來基因編輯治療發展鋪平了道路。

　　事實上，自2019年開發出先導編輯技術以來，David Liu團隊便一直對該技術進行更新，去年9月，他們更新了一次先導編輯，新的先導編輯系統能夠編輯此前難以編輯的細胞和動物器官中的DNA，包括免疫細胞和活體小鼠的大腦。

　　或許在不久的將來，先導編輯將能夠成功應用到人的身上，進行疾病治療應用。

　　從天才少年到哈佛青年教授

　　David Liu出生于1973年的利福尼亞州，父母原籍臺灣省，他的父親是一名航空航天工程師，母親是加州大學河濱分校的物理學教授。在這樣一個科學氛圍濃厚的家庭中，David Liu自然從小就對數理化頗為有興趣。

　　從小到大，David Liu都被視為是個天才。高中的時候，參加全國西屋科學人才搜索（Regeneron Science Talent Search）競賽，這個競賽被認為是“美國歷史最悠久、最知名”的科學競賽，參賽選手中出了13位諾貝爾獎得主，2位菲爾茨得主，11位國家科學獎章得主以及20位麥克阿瑟獎學金獲得者。當時，David Liu獲得了第2名。

　　高中畢業后，David Liu順利申請到哈佛大學化學系專業，并在1994年以全班第一名的優異成績畢業，在大學期間，劉如謙受到了諾貝爾獎獲得者E.J.科里（E.J. Corey）的青睞，并在其合成化學實驗室實習了一段時間。

　　之后，David Liu又收到了加州大學伯克利分校的錄取通知書，并在1999年獲得有機化學博士學位。在伯克利分校的這段時間，David Liu師從皮特·美國著名的化學家舒爾茨（Peter G. Schultz）。

　　1999年，David Liu回到了自己的母校哈佛大學，并擔任了化學和生物學助理教授。加盟哈佛大學后，David Liu便開啟了超乎尋常的晉升速度。2003年晉升為副教授，2005年晉升為正教授，2007年，他被授予“哈佛大學教授”（Harvard College Professor）的榮譽稱號。

　　不過，這一時期David Liu之所以能夠晉升如此迅速，得益于他在本科教學方面的出色表現。從2005年開始，由他講學的入門生命科學課程成為哈佛最大的自然科學課程。

　　有關David Liu還有一個趣事：在他21歲那年，他曾到拉斯維加斯賭場賭博，當時他玩的游戲是二十一點，幾局下來后劉如謙憑借數學知識掌握了二十一點的規律，因此贏了不少錢。當他29歲再次踏入賭場時，卻被發現自己已經被賭場拉入了黑名單。后來，《哈佛雜志》將這一“都市傳說”寫入了報道中，多年后David Liu再提起此事，頗有些哭笑不得。

　　在前半生的青年時光里，David Liu的表現都是“別人家的孩子”，他在才智方面的卓越表現得以讓他發光發彩。可是，這還沒有到達他人生的輝煌時刻，接下來他將因一項領域的研究而聞名生物醫藥學界，那就是基因編輯技術。

　　基因編輯領域的先驅

　　2012年，埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）和詹妮弗·杜德納（Jennifer Doudna）兩位科學家聯合發表了一篇論文，在論文中，一項名為CRISPR/Cas9吸引了外界的目光，這項技術能夠對基因實現精準的編輯。

　　此前，基因編輯技術的發展已經有了幾十年的歷史，然而發展始終不瘟不火，直到CRISPR/Cas9技術的誕生，才讓基因編輯實現新的突破。

　　David Liu也投入了CRISPR技術的研究之中。在對于CRISPR/Cas9深入了解后，劉如謙發現了該技術存在的一些問題：

　　首先就是無法精確控制DNA序列的修復。當使用CRISPR/Cas9等核酸酶進行基因編輯時，雖然研究人員可以切開DNA雙螺旋結構，但無法精確控制修復過程中的DNA序列。這種不精確性可能導致基因序列的錯誤累積，產生破壞性的基因突變。

　　除此之外，這項技術是對“基因破壞”而非“基因校正”，當前大多數基因編輯臨床試驗使用核酸酶進行基因破壞，而不是精確地校正導致遺傳疾病的突變。這意味著這些技術主要用于沉默基因的功能，而不是精確地修復基因序列。

　　為此，David Liu投入了基因編輯技術的研發之中。2016年，他開發了一款全新的基因編輯技術——單堿基編輯（Base editing）。

　　單堿基編輯技術可以高效而穩健地將DNA中的特定堿基進行替換，除此之外，與傳統的基因編輯技術相比，單堿基編輯技術更加穩定，能夠改變單個DNA字母或堿基，而不是簡單地切割DNA雙螺旋結構，比如說可以把A變成G，或者C變成T。

　　憑借這一技術，David Liu迅速在基因編輯領域脫穎而出。2017年，《自然》以單堿基編輯技術為依據將他評選為該年度十大人物之一。2023年，倫敦一家醫院宣布使用單堿基基因編輯技術為一位患有非常侵襲性白血病的13歲女孩進行了治療，并且取得了很好的治療效果，David Liu透露，目前該女孩“癌癥狀況已經完全得到了緩解”。

　　在那之后，David Liu在2019年相繼推出先導基因編輯（Prime editing）和質量編輯（quality editing）。

　　先導編輯能夠能夠實現任意堿基替換、DNA片段插入和缺失。相較于單堿基編輯，它更為靈活，幾乎可以靶向并修正基因組中的任何位點，但在操作層面可能會更加復雜一些；

　　而質量編輯更像一個文字處理器，可以在搜索一個特定的序列后，用想要的另一個序列替換整個序列。

　　目前，該技術仍處于實驗階段。如果該技術最終能夠落地的話，理論上可以糾正很多與基因相關的遺傳病。

　　憑借獨創的全新基因編輯技術，David Liu無疑成為了該領域的明星人物。

　　去年年底，《自然》曾發文《CRISPR 2.0：新一代基因編輯器進入臨床試驗階段》（CRISPR 2.0: a new wave of gene editors heads for clinical trials）預測基因編輯技術進入2.0階段，在文中提出了三種具有未來發展前景的基因編輯技術，其中便包括劉如謙開發的單堿基編輯技術和先導基因編輯技術。

　　市場會買基因編輯技術的賬嗎？

　　作為新興技術，基因編輯技術有時能給科學家帶來頗多意想不到的收益。

　　去年12月，美國FDA批準了首個CRISPR基因編輯療法Casgevy上市，用于治療12歲及以上伴有復發性血管閉塞危象的鐮狀細胞病（SCD）患者。

　　而同月，David Liu則沒那么幸運了，據Endpoints的消息，他的一家生物技術公司Resonance Medicine已經倒閉。Resonance Medicine成立于2021年，團隊規模較小，公司的主營業務便是Resonance技術——這是一種蛋白質切割療法，技術的核心在于對蛋白質切割酶進行精密的重新設計和編程。

　　這也是David Liu創建公司以來遭遇的第一次滑鐵盧，這也透露了尚未成熟的技術在市場上恐遭遇冷。

　　目前，以David Liu為代表的科學家在研發基因編輯技術時會更加大膽和創新，未來他如何讓基因編輯技術走向全新的方向，我們拭目以待。