細胞免疫產業困局：臨床應用無“準生證”

　　細胞免疫治療概念成為市場資金追捧的焦點。

　　但據《中國經營報》記者了解，迄今為止，尚無經國家衛生和計劃生育委員會 (以下簡稱”衛計委)批準開展自體免疫細胞(T細胞、NK細胞)治療技術的醫療機構；該委員會也未組織過開展自體免疫細胞治療技術相關的臨床試驗。這也就意味著，目前國內火熱的細胞免疫療法臨床應用都涉嫌違規。

　　業內專家指出，目前國內大多數醫院的免疫細胞治療采用的都是第一代細胞治療方案，而目前還沒有臨床試驗能夠證明第一代細胞治療方案對腫瘤有明確的療效。

　　療效無法證明

　　醫藥行業研究員符浩表示，免疫治療產業鏈可以分為以國外巨頭為首的免疫治療藥物研發、國內相對粗放的細胞免疫療法(免疫細胞移植的抗癌、保艦美容)、上游切入的免疫治療技術服務(目前主要是細胞存儲).

　　據某三甲腫瘤醫院的一位醫生介紹，目前，被批準應用于臨床的免疫療法主要有兩大類：單克隆抗體與癌癥疫苗。其中單克隆抗體相對成熟，是在人體外生產出來的專門針對癌癥的特異性抗體，藥品也很多，確實對一些腫瘤有效，但價格昂貴，性價比遠低于其他標準療法，只能作為二線治療。

　　而最吸引人的則是癌癥疫苗，承載著人類通過增強自身免疫系統對抗癌癥的美好愿望，但真正批準應用于臨床的產品寥若晨星。

　　據了解，美國食品藥品管理局(FDA)批準應用于臨床的癌癥疫苗僅有4種。其中3種是預防性疫苗(預防宮頸癌的Gardasil與Cervarix，以及預防肝癌的乙肝疫苗)。真正針對癌細胞本身的疫苗僅有Provenge，這種疫苗是用來治療晚期前列腺癌。由于前列腺癌細胞大多會帶有一種特殊的酶——前列腺酸性磷酸酶(PAP)，疫苗充當偵察兵的角色，激發機體的免疫系統以PAP為靶點去消滅癌細胞。雖然Provenge被證明有效，但也僅能提高晚期癌癥患者4個月的生存期。

　　上海細胞治療工程技術研究中心袁振剛博士曾指出，目前國內大多數醫院的免疫細胞治療采用第一代細胞治療方案，即采用非特異性CIK細胞和未經腫瘤抗原激活的DC細胞，雖然在改善患者生活質量等方面取得了一定的效果，但總體療效仍不夠理想。

　　源正細胞首席科學家周向軍在接受記者采訪時表示，國內技術與國外相比有10到15年的差距。目前沒有臨床試驗能夠證明非特性的細胞治療比如NI或者CIK對腫瘤有明確的療效。目前CIK細胞在美國已經被完全放棄了。

　　周向軍表示，目前沒有一個前瞻性的、隨機對照的實驗能證明CIK細胞對腫瘤治療有明確療效。雖然我國做了大量的學術研究找出大量的典型病例，但是典型病例從循證角度不足以證明有效性，必須臨床試驗才能證明有效性。

　　未獲“準生證”

　　根據衛生部 頒布的《首批允許臨床應用的第三類醫療技術目錄》，“自體免疫細胞(T細胞、NK細胞)治療技術”屬于第三類醫療技術。同時根據《醫療技術臨床應用管理辦法》第14條規定：“屬于第三類的醫療技術首次應用于臨床前，必須經過衛生部組織的安全性、有效性臨床試驗研究、論證及倫理審查。”

　　衛生部還制定了《自體免疫細胞(T細胞、NK細胞)治療技術管理規范》。該規范為技術審核機構對醫療機構申請臨床應用自體免疫細胞(T細胞、NK細胞)治療技術進行技術審核的依據。據《管理規范》規定，開展該技術的醫療機構必須是三甲醫院，并具有衛生行政部門核準登記的與應用自體免疫細胞治療技術有關的診療科目。

　　據此，2014年8月18日，上述三甲腫瘤醫院的醫生向衛計委提交了公開申請書，要求公開兩項內容：衛生部允許開展癌癥免疫療法的醫療機構名錄、衛生部組織對癌癥免疫療法進行臨床試驗的數據及研究結論、倫理審查的相關文件。

　　8月25日，衛計委回函稱：“目前，尚無經我委批準開展自體免疫細胞(T細胞、NK細胞)治療技術的醫療機構；我委未組織開展自體免疫細胞治療技術相關的臨床試驗。”

　　周向軍表示，2009年，衛生部專門頒布了第三類技術，把一些新的技術，其臨床有效性未能得到充分驗證，只是理論上有效的，倫理上有些爭議的技術歸為第三類技術，由衛生部來直接審批。頒布的技術里自體免疫細胞排在第四個。但是相關技術指南遲遲不能出臺，原因是中國缺乏腫瘤細胞治療的循證學依據。沒有單位做臨床試驗，僅僅做臨床應用，這就和幾年前的干細胞一樣。各個單位只做收費的臨床應用，不做不收費的隨機的臨床試驗來檢驗它的有效性和安全性。

　　周向軍表示，目前的監管處于兩難的狀況，要出臺監管措施，又沒有臨床的數據。另一方面，從創新的角度上，從原則上支持的。“據我所知，企業們一直要求監管措施盡快地出臺，但是因為種種限制，目前的監管處于一個兩難狀況。”

　　灰色地帶

　　細胞免疫治療的廣闊前景，吸引了眾多上市公司的積極參與。

　　2009年初，雙鷺藥業出資1020萬元合資設立遼寧邁迪生物科技有限公司(以下簡稱“遼寧邁迪”)，持有其51%的股權。遼寧邁迪是一家體外診斷試劑研發、生產、銷售和提供免疫細胞生物治療技術服務的高新技術企業。

　　公開資料顯示，遼寧邁迪免疫細胞生物治療技術已經獲得ZL，累計為1.6萬人次以上腫瘤患者提供治療，有效控制病情、抑制腫瘤生長、提高患者生活質量，并且被認定為“遼寧省腫瘤免疫細胞生物治療重點實驗室”。該公司先后與中國醫科大學附屬盛京醫院、遼寧省金秋醫院、遼寧醫學院附屬第一醫院、沈陽市第五人民醫院、廣東江門市五邑中醫院等多家三級甲等醫院和生物科技公司合作開展免疫細胞生物治療業務。

　　目前，遼寧邁迪與多家醫院合作開展的免疫細胞生物治療業務是取得了臨床研究資質還是取得了臨床應用資質?與醫院合作的具體模式是怎樣的?合作開展的免疫細胞生物治療業務是否向患者收費?該業務是否發表過證實相關臨床療效的醫學文獻?雙鷺藥業在收到記者的采訪提綱后，到截稿為止一直未做出任何回應。

　　業內人士指出，這種和三甲醫院合作的商業模式實際上是打政策的“擦邊球”。早在2000年，原衛生部、國家中醫藥管理局、財政部 、國家計委就制定了《關于城鎮醫療機構分類管理的實施意見》，明確提到政府舉辦的非營利性醫療機構不得投資與其他組織合資合作設立非獨立法人資格的營利性“科室”“病區”“項目”，一方面避免公立醫院的逐利行為，另一方面確保國有資產不流失。

　　招商證券的研報表示，2012年中國腫瘤免疫療法的市場規模為10億~15億元，預計2013年這一數字將會翻倍至20億~30億元。目前國內腫瘤免疫細胞治療龍頭企業有上海柯萊遜和深圳中美康士，預計2013年收入均過4億元。主要是以第三類醫療技術審批，與三甲醫院合作成立符合GMP規范的生物治療實驗室，上海柯萊遜目前有30余家合作治療中心。

　　工商資料登記顯示，上海柯萊遜大股東為福建莆田人陳新喜。其兄陳新賢為圣貝國際牙科股份集團有限公司董事長、新加坡華康醫療投資集團有限公司董事長。柯萊遜官網信息顯示，陳新賢曾以集團董事長的身份前往該司指導工作。

　　那么，細胞免疫治療產業下一步是否會像干細胞治療一樣被監管部門集體叫停?

　　周向軍認為不會被集體叫停。行業發展遭遇的難題還是技術。以腫瘤患者總生存為指標的技術開發，全世界都是這個目標和難題。目前行業發展的焦點在于能否跟上國外技術發展的步伐，現有腫瘤治療技術、手段，無論是手術、藥物和放療，仍然存在巨大的未被滿足的醫學需求。換句話說，腫瘤患者需要新技術，無論國內外，行政監管都是落后于技術發展的。

　　“充分競爭的市撤境，良幣才有出路。放開讓大三甲醫院做三代、四代技術，反而沒有莆田系的一代技術市場了。”周向軍表示。