NatCommun|該納米體藥物或能治療HIV1

盡管抗逆轉錄病毒療法(ART)在抑制HIV-1復制方面取得了進展，但現有的抗病毒藥物存在局限性，包括終身服藥、頻繁服用、副作用和病毒耐藥性，因此需要新的HIV-1治療方法。CD4是HIV-1進入的關鍵，由于中和和細胞毒性問題，對藥物開發提出了挑戰。盡管如此，Ibalizumab(唯一獲批用于HIV-1治療的CD4特異性抗體)重新引發了人們對探索其他抗HIV靶點的興趣，這強調了CD4在有效藥物開發方面的潛在價值。

2024年8月13日，南京大學吳喜林，中國科學院劉雅蘭，天津大學王亞鑫，清華大學張林琦，南京大學吳稚偉共同通訊在Nature Communications 在線發表題為“Highly potent and broadly neutralizing anti-CD4 trimeric nanobodies inhibit HIV-1 infection by inducing CD4 conformational alteration”的研究論文，該研究強調抗CD4納米體是一種很有前景的HIV-1治療方法，對推進這一全球健康挑戰的臨床治療具有潛在意義。

研究探索了抗CD4納米體，特別是來自CD4免疫羊駝的Nb457。Nb457對HIV-1表現出高效和廣譜活性，超過了Ibalizumab的療效。引人注目的是，工程三聚體Nb457納米體實現了對活HIV-1的完全抑制，優于Ibalizumab和親本Nb457。結構分析揭示Nb457誘導CD4構象改變阻礙病毒進入。值得注意的是，Nb457在人源化雌性小鼠模型中顯示出治療效果。

盡管抗逆轉錄病毒療法(ART)在長期控制HIV-1復制方面有效，但它不是一種治愈性治療，需要終身服用。HIV-1耐藥的出現越來越普遍，未經治療的患者對非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)的耐藥率估計為7-19%(稱為傳播性耐藥)，而接受抗逆轉錄病毒治療的患者中NNRTIs的耐藥率要高得多，為50-80%。因此，強效廣泛中和抗體(bNAbs)已成為HIV-1免疫治療的一種有希望的替代或補充方法。然而，靶向HIV-1包膜刺突的bNAbs可能容易產生抗體耐藥性，這可能會限制其臨床療效。相比之下，CD4作為HIV-1進入的主要宿主受體，代表了HIV-1治療的一個有希望的靶點。

然而，針對CD4的具有有效中和和低細胞毒性的抗體是罕見的，因此目前市場上只有一種這樣的藥物。Ibalizumab是一種靶向CD4的人源化IgG4抗體，于2018年被FDA批準為治療多藥耐藥HIV-1的開創性抗體藥物。研究之前通過結合Ibalizumab的兩個單鏈可變片段(scFv)結合域和一個靶向HIV-1 gp120的廣泛中和抗體PGT-128，設計了一種單基因編碼的雙特異性廣泛中和抗體BiIA-SG。BiIA-SG在廣度和效力方面有了實質性的改善，在人源化小鼠和獼猴模型中實現了功能性治愈，從而突出了CD4抗體在開發針對HIV-1的治療方法中的價值。盡管Ibalizumab有望作為HIV-1治療藥物，但其臨床療效受到其相對有限的廣度和效力的限制，這可能導致治療期間病毒逃逸的出現。此外，Ibalizumab是一種來源于小鼠的人源化單克隆抗體，在長期給藥過程中可能具有高度的免疫原性。此外，與Ibalizumab相關的高生產成本可能對其長期臨床使用構成重大障礙，這可能限制其廣泛采用。

Nb457和CD4復合物的結構特征（圖源自Nature Communications ）

鑒于納米體相對于傳統抗體的優勢和潛力，納米體已經在藥物開發中引起了人們極大的興趣。納米抗體來源于Camelidae家族，是迄今為止可用的最小的天然功能抗體片段，這使得制造多靶點抗體成為可能。此外，即使皮下注射，納米體也表現出非凡的穩定性。之前的研究結果表明，即使長時間暴露在高溫下，如70°C一個小時，室溫兩個月，或經過五輪反復冷凍和解凍，納米體仍保持100%的活性。此外，最近的研究結果表明，納米體可以在酵母中有效地生產，大大降低了生產成本。重要的是，研究數據以及其他報告表明，與傳統抗體相比，納米體提供了一種獨特的結合模式來結合靶蛋白，從而導致對病毒感染的顯著有效中和。繼2018年首個駱駝衍生納米體Caplacizumab獲批上市后，目前已有許多納米體進入臨床試驗，這突顯了納米體的巨大治療潛力。迄今為止，抗CD4納米體已被開發并用于體內CD4細胞追蹤，但尚未開發出用于中和HIV-1感染的治療目的的抗CD4納米體。

研究闡述了從經人CD4蛋白免疫的羊駝中分離出抗CD4納米體。分離后，對納米體進行了表征，并使用93種不同病毒株對其中和HIV-1感染的能力進行了評估。鑒定了一種廣泛中和的納米體Nb457，并進行了結構分析。晶體結構分析結果表明，Nb457的結合誘導CD4構象的改變，從而破壞HIV-1 gp120與CD4的結合，從而阻止病毒進入宿主細胞。此外，在人源化小鼠模型中評估了Nb457或Nb457基三聚體納米體的抗HIV活性。結果證明Nb457對多種HIV-1基因型表現出特殊的效力，而沒有明顯的細胞毒性。研究呼吁開發基于nb457的納米體藥物來治療HIV-1。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-51414-6#Abs1