曹雪濤院士JBC解析癌癥治療新靶標

　　來自第二軍醫大學、浙江大學醫學院等處的研究人員，在2014年3月13日的《Journal of Biological Chemistry》期刊發表了題為“Blockade of Fas signaling in breast cancer cells suppresses tumor growth and metastasis via disruption of Fas signaling-initiated cancer-related inflammation”的文章，指出乳腺癌細胞中Fas信號介導的癌癥相關炎癥，可能是癌癥治療的一個潛在靶標。

　　文章的第一作者是第二軍醫大學醫學免疫學國家重點實驗室的劉秋燕副教授。通訊作者是第二軍醫大學曹雪濤院士，曹院士是我國著名的免疫學家，主要從事腫瘤免疫治療和分子免疫學方面的研究，曾在樹突狀細胞的免疫學和腫瘤的免疫與基因治療研究方面獲得重要成果，以通訊作者的身份在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol等國內外知名雜志發表論文上百篇。

　　Fas(又稱CD95/Apo-1)，是一個跨膜蛋白，屬于腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)受體總科，一旦細胞凋亡信號被天然配體FasL觸發，Fas能夠將此信號傳遞到易感細胞內。Fas在正常和腫瘤組織中廣泛表達。 Fas介導的細胞凋亡在各種生物學過程中發揮作用，這些過程包括活化誘導的細胞死亡(activation-induced cell death，AICD)、T細胞誘導的細胞毒性、免疫赦免和腫瘤監測。

　　然而，越來越多的證據表明，Fas信號的激活，不僅能夠誘導細胞凋亡，還能夠介導各種非凋亡活性，特別是在腫瘤發生和Fas耐藥腫瘤細胞進展過程中。首先，有研究觀察到，肝癌和卵巢癌小鼠模型中的Fas缺失，會降低癌癥發病率以及腫瘤大小，這證明Fas信號在腫瘤發生過程中具有促進生長的作用。其次，Fas信號從腫瘤抑制劑轉化為腫瘤促進劑，直接促進抗凋亡的癌細胞生長和侵襲。此外，Fas信號激活還能誘導不同細胞和組織中促炎性細胞因子和趨化因子的分泌，因此可以將骨髓細胞招募到炎癥部位。

　　該課題組以往的體內研究表明，Fas信號通過招募骨髓源抑制細胞(myeloid derived suppressor Cells，MDSCs)能夠促進肺癌生長，外來體中活化的T細胞釋放的生物活性Fas配體(FasL)，能夠通過Fas信號傳遞促進黑色素瘤和肺癌細胞的遷移。此外，Fas結扎不僅提高存活率，也能促進樹突狀細胞(DCs)成熟，誘導DCs迅速產生CXC和CC趨化因子，這可在體外和體內引起中性粒細胞和T細胞的化學趨化性。

　　在某些情況下，細胞因子和趨化因子可以招募抗腫瘤免疫效應細胞，以便控制腫瘤的進展;然而，腫瘤微環境中的細胞因子和趨化因子通常招募抑制免疫力的細胞，來幫助腫瘤逃脫免疫攻擊，促進血管生成。因此，靶定Fas信號或Fas信號觸發的癌癥相關炎癥，可能是一種有用的癌癥治療方法，這還需要進一步的探索。

　　癌癥相關的炎癥有很多腫瘤促進作用，促進癌細胞的增殖和存活，促進血管生成和腫瘤轉移，抑制對癌癥的免疫應答。越來越多的證據表明，炎癥細胞因子和免疫抑制細胞對于癌癥相關的炎癥至關重要，它可以直接或間接地促進腫瘤的發生和發展。

　　MDSCs以Gr1和CD11b的表達為特征，這代表異質性免疫抑制、不完全分化型髓系祖細胞群，它們最初在荷瘤小鼠(tumor-bearing mice)中發現。已有研究發現，各種腫瘤衍生細胞因子，能夠促使MDSC從荷瘤動物和患者骨髓轉移和招募到周邊血、脾、淋巴結核腫瘤組織，在這些部位，MDSC通過直接結合腫瘤內皮細胞，能夠抑制先天適應性免疫，促進腫瘤免疫逃逸，促進腫瘤轉移，甚至有助于腫瘤的血管生成。循環MDSCs增加，與臨床腫瘤分期和轉移性腫瘤負荷有關，這表明，靶定MDSCs可能是癌癥治療的一個潛在機制。

　　為了確認Fas信號介導的炎癥是否促進癌癥的發展，以及阻斷Fas信號是否會通過抑制癌癥相關炎癥而抑制腫瘤進展，研究人員調查了Fas信號對于乳腺癌生長和轉移的影響。采用原位異種移植乳腺癌小鼠模型，研究人員發現，乳腺癌細胞中的Fas信號能夠通過增強癌癥相關的炎癥(包括增加IL-6和 PGE2生產和招募MDSCs)，促進乳腺癌的發展。

　　因此，在乳腺癌細胞或腫瘤組織中阻斷Fas信號，能夠顯著降低原發腫瘤的生長，抑制腫瘤的轉移，延長荷瘤小鼠的存活期。此外，臨床數據表明，Fas 在人乳腺癌組織中的高度表達，與乳腺癌患者較差的預后有顯著聯系。所以這些數據表明，阻斷Fas信號觸發的癌癥相關炎癥，可能是治療乳腺癌的一種有用的方法。