記者7月1日從西湖大學獲悉，該校醫學院周挺研究團隊揭示了樹突狀細胞在組織間隙遷移過程中，被腫瘤微環境抑制的新機制。他們還提出利用Pde5抑制劑——西地那非恢復樹突狀細胞功能的新型腫瘤免疫治療策略。相關研究日前刊發在《自然》期刊。
“作為免疫系統的‘情報員’，樹突狀細胞負責將腫瘤抗原信息傳遞至引流淋巴結，激活T細胞發起攻擊。”周挺介紹。
腫瘤前哨淋巴結的熒光成像，樹突細胞和T/B細胞星羅交織，宛若梵高畫筆下的星空
既然樹突狀細胞和T細胞的關系如此密切，它在腫瘤免疫中扮演著什么角色？研究團隊通過分析人類胰腺癌、乳腺癌和結直腸癌患者的樣本發現，隨著腫瘤進展，引流淋巴結中成熟的樹突狀細胞數量顯著減少。團隊成員湯海潮嘗試采用全基因組編輯篩選方法，探尋樹突狀細胞減少的原因。
研究團隊從小鼠骨髓中采集樹突狀細胞的前體細胞，并進行高通量的全基因組CRISPR編輯。然后，他們將經過隨機基因編輯的樹突狀細胞，移植入小鼠的腫瘤部位，觀察哪些樹突狀細胞能夠來到引流淋巴結。
“研究發現，磷酸二酯酶家族成員Pde5是最顯著的調節因子。”周挺解釋說，實驗證實，敲除Pde5可顯著增強樹突狀細胞進入引流淋巴結。
單個樹突狀細胞超分辨成像，其在環磷酸鳥苷作用下奮力變形移動，每一個亮點代表著增強的肌球蛋白活性
Pde5的功能是降解環磷酸鳥苷（cGMP），而cGMP可促進細胞遷徙。研究團隊成員韋宗仿利用膠原凝膠模型和納米級超分辨成像發現，cGMP可提升樹突狀細胞骨架收縮能力，加速細胞運動。進一步研究發現，腫瘤微環境中一氧化氮稀少，導致cGMP合成不足，因此樹突狀細胞遷移能力減退，削弱了腫瘤免疫循環。
研究團隊還發現，Pde5抑制劑——西地那非可顯著提升樹突細胞遷移能力，增強腫瘤特異性T細胞應答，控制腫瘤生長，且與PD-1抗體聯用有協同效應。
“這項研究首次意外發現西地那非的免疫學機制，為人們重新使用西地那非作為免疫治療藥物提供了新的理論基礎。”周挺表示，面對復雜的腫瘤，人類的免疫治療武器庫并不充足。這項研究希望為腫瘤免疫機制研究以及臨床應用提供一些新的思考。
（西湖大學供圖）
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