PNAS：華人科學家揭示神經退行性變背后的“RNA海綿”

　　近來人們發現，基因C9orf72的突變是肌萎縮側索硬化癥ALS和額顳葉癡呆FTD中最常見的病因。不過，人們還并不清楚該突變引發神經退行性疾病的機制。

　　Emory大學醫學院的研究人員發現，這種ALS/FTD突變形成了一種“RNA海綿”，吸收并隔絕了一個重要的調節蛋白。文章于四月一日發表在美國國家科學院院刊PNAS雜志上，為ALS和FTD的致病機理帶來了新的啟示。

　　“我們認為RNA本身就是致病機制中的一部分，”文章的共同作者之一，Emory大學醫學院的神經學助理教授Thomas Wingo說。“我們在細胞和果蠅中增加這種蛋白，可以減輕病情。”

　　Emory大學醫學院的人類遺傳學教授金鵬(音譯Peng Jin)領導了這項研究，他本科畢業于中國科學技術大學，之后分別在辛辛那提大學和Emory大學獲得博士和博士后學位。文章的第一作者是徐子輝(音譯Zihui Xu)和Mickael Poidevin，徐博士現在在華中科技大學。

　　ALS患者大腦和脊髓中的運動神經元會發生退化，隨著疾病發展患者會逐漸喪失行走、語言和呼吸能力，ALS是一種致命的疾病。FTD患者主要表現為行為、人格或語言障礙。許多科學家認為這兩種疾病具有共同的臨床和病理學特征，人們也發現了一些與ALS 和FTD都相關的基因突變，說明二者之間具有共同的致病機制。

　　2011年，人們發現C9orf72基因的突變是ALS 和FTD最常見的致病因素。這一突變對C9orf72編碼的蛋白并沒有什么影響，但卻擴展了DNA重復，使基因編碼區域外的“GGGGCC”序列重復了數百次。這看起來與其他非編碼重復引起的神經退行性疾病相似，如強直性肌營養不良癥、脊髓小腦性共濟失調和脆性X相關震顫/共濟失調綜合癥。

　　有科學家認為，GGGGCC所生成的RNA會被翻譯成為異常蛋白，正是這些異常蛋白的累積對神經元產生了毒性。而Emory大學的研究人員提出，GGGGCC重復所產生的RNA本身就是有毒的。

　　研究顯示，這種RNA對體外培養的哺乳動物神經細胞有毒，并且會在果蠅中引起神經元退行性變。當果蠅的運動神經元出現這種重復RNA時，果蠅的運動能力減弱。

　　研究人員指出，這些RNA會通過重復序列吸引Pur alpha蛋白，并將其隔絕起來。Pur alpha蛋白是神經發育所必需的，在神經元中參與了RNA的運輸。研究人員使神經元和果蠅合成更多的Pur alpha，補償性地逆轉了上述RNA所造成的毒性。研究人員也在攜帶C9orf72突變的腦組織樣本中，檢測到了含有Pur alpha的塊狀“包涵體”。

　　“靶標毒性RNA或阻斷它與Pur alpha的相互作用，是治療ALS和FTD的潛在新策略，” 金教授說。“研究結果告訴我們，在一些神經退行性疾病的背后，存在一個以RNA為基礎的通用機制。”