健康所等揭示DJ1在神經保護中抗氧化應激作用的新機制

　　近期，Annals of Neurology雜志在線發表了中科院上海生命科學研究院/上海交大醫學院健康所神經變性疾病研究組/瑞金醫院神經科關于帕金森病（parkinson disease，PD）發病機制的研究成果DJ-1 modulates the expression of Cu/Zn-superoxide dismutase-1 through the Erk1/2–Elk1 pathway in neuroprotection。該工作發現了DJ-1蛋白在神經保護中抗氧化應激的分子機制。

　　目前，世界人口健康領域面臨巨大挑戰。人口老齡化導致老年性癡呆（Alzheimer，AD）、PD等神經退行性疾病發病率顯著上升，已成為人類健康的主要威脅。PD的主要病理學表現為神經系統中多巴胺能神經元發生退行性病變。目前認為，帕金森病的發生、發展是遺傳和環境因素共同作用的結果。DJ-1基因是一個重要的帕金森病相關致病基因，在PD家族中發現DJ-1基因存在突變。DJ-1基因突變可能導致多巴胺能神經元更易受到氧化應激的攻擊，但是對于DJ-1相關的抗氧化應激的分子機制及其治病機理至今尚不明確。

　　在陳生弟教授及丁健青研究員的指導下，健康所博士研究生王志全及瑞金醫院神經病學研究所的相關課題組研究人員對DJ-1的抗氧化應激機制進行了深入的研究。結果顯示，在神經系統受到氧化損傷的過程中，DJ-1可上調超氧化物歧化酶1（SOD1）的表達，而在DJ-1缺失的小鼠或細胞中，氧化應激狀態下SOD1的保護性上調被抑制，致使細胞產生更多的活性氧而誘發細胞死亡。

　　研究還發現，在氧化應激狀態下，Erk1/2會被激活并轉移到核內激活下游底物Elk1，轉錄因子Elk1可結合SOD1的啟動子，從而上調SOD1的表達。進一步的研究表明DJ-1可和Erk1/2相互結合，幫助氧化應激狀態下Erk1/2的入核，但是在DJ-1缺失的情況下，激活的Erk1/2無法轉移到細胞核內，導致其調控SOD1表達的通路受阻，因此使多巴胺能神經元更易于受到氧化應激的損傷。

　　健康科學研究所神經變性疾病研究組及瑞金醫院神經科在陳生弟教授的帶領下長期致力于帕金森病分子發病機制的研究，希望從中發現與臨床診治相關的生物標記物及有效藥物靶點，該研究的完成對帕金森病的臨床診治特別是早期診斷提供了重要的理論依據和實驗參考。

　　該研究得到了國家科技部973項目、國家自然科學基金委以及上海市領軍人才項目的資助。