Nature：核糖體對合成mRNA的錯誤讀取竟可在體內引起意料之外的免疫反應

　　信使核糖核酸（mRNA）是告訴體內細胞如何制造特定蛋白的遺傳物質。在一項新的研究中，來自英國劍橋大學等研究機構的研究人員發現，細胞的解碼機器對治療用 mRNA 的錯誤讀取會在體內引起意外的免疫反應。他

　　信使核糖核酸（mRNA）是告訴體內細胞如何制造特定蛋白的遺傳物質。在一項新的研究中，來自英國劍橋大學等研究機構的研究人員發現，細胞的解碼機器對治療用 mRNA 的錯誤讀取會在體內引起意料之外的免疫反應。他們確定了mRNA中導致這種情況發生的序列，并找到了一種防止“脫靶”免疫反應的方法，從而使未來mRNA療法的設計更加安全。相關研究結果于2023年12月6日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“N1-methylpseudouridylation of mRNA causes +1 ribosomal frameshifting”。論文通訊作者為劍橋大學的Anne Willis教授和James Thaventhiran博士。

　　具體而言，他們發現，“讀取”mRNA的細胞分子機器在遇到mRNA療法中常見的化學修飾重復時會“打滑”。除了靶蛋白外，這些打滑還會導致產生“脫靶”蛋白，從而引發意外的免疫反應。這一最新的研究成果是在以往研究進展的基礎上取得的，目的是確保防止未來基于 mRNA 的療法出現任何安全問題。

　　mRNA 疫苗被認為能改變游戲規則。它們已被用于控制 COVID-19 大流行，并已被提議用于治療許多癌癥以及未來的心血管、呼吸和免疫疾病。

　　這種革命性的治療方法部分得益于生物化學家Katalin Karikó和免疫學家Drew Weissman的研究。他們證實通過對 mRNA 的構成單元---堿基---進行化學修飾，合成的 mRNA 可以繞過人體的某些免疫防御系統，從而使得治療藥物進入人體細胞并發揮作用。

　　這些作者發現，目前mRNA療法中含有的一種名為N1-甲基假尿苷（N1-methylpseudouridine）的化學修飾堿基是造成mRNA序列“滑動”的原因。他們檢測了接種輝瑞公司COVID-19 mRNA疫苗的人體內產生“脫靶”蛋白的證據。他們發現，在這項研究中，21 名接種疫苗的患者中有三分之一出現了非預期的免疫反應，但沒有任何顯著的不良反應，這與有關 COVID-19 疫苗的大量安全性數據相符。

　　他們隨后重新設計了 mRNA 序列：通過校正合成 mRNA 中容易出錯的基因序列，避免了這些“脫靶”效應。這樣就產生了預期的蛋白。這種設計修改可以很容易地應用于未來的 mRNA 疫苗，在產生預期效果的同時，防止出現危險和意外的免疫反應。

　　Thaventhiran 博士說，“我們需要確保未來的 mRNA 疫苗是可靠的。我們展示的‘防打滑’mRNA 是對這一藥物平臺未來安全性的重要貢獻。”

　　Willis教授說，“這些新療法為治療多種疾病帶來了希望。隨著數十億英鎊的資金流入下一組mRNA療法，這些療法的設計必須避免意外的副作用。”

　　Thaventhiran說，“我們可以從疫苗的 mRNA 中移除容易出錯的代碼，這樣人體就能制造出我們想要的蛋白，從而產生免疫反應，而不會無意中制造出其他蛋白。未來 mRNA 藥物的安全問題在于，錯誤靶向的免疫反應具有巨大的潛在危害，因此應始終避免脫靶免疫反應。”

　　Willis補充說，“我們的研究既提出了對這類新型藥物的擔憂，也提出了解決方案，這是來自不同學科和背景的科研人員之間重要合作的成果。這些發現可以迅速付諸實施，以防止未來出現任何安全問題，并確保新的 mRNA 療法安全有效。”

　　圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06800-3。

　　將合成 mRNA 用于治療目的之所以具有吸引力，是因為它的制造成本低廉，因此可以通過讓更多人獲得這些藥物來解決全球范圍內存在的嚴重健康不平等問題。此外，合成 mRNA 還可以快速改變---例如，構建一種新的 COVID-19變體疫苗。

　　在COVID-19 mRNA疫苗中，合成 mRNA 被用來使人體制造來自 SARS-CoV-2 的刺突蛋白。人體會將 mRNA 疫苗產生的病毒蛋白識別為外來蛋白，并產生保護性免疫。這種免疫力會持續存在，如果人體日后接觸到這種病毒，免疫細胞就能在它引發嚴重疾病之前將其中和。

　　細胞的解碼機器稱為核糖體。它“讀取”天然和合成 mRNA 的遺傳密碼，從而產生蛋白。核糖體在 mRNA 上的精確定位對于制造正確的蛋白至關重要，因為核糖體每次“讀取”mRNA 序列的三個堿基。這三個堿基決定了下一個加入蛋白鏈的氨基酸是什么。因此，即使核糖體沿著 mRNA 發生微小的移動，也會嚴重扭曲代碼和由此產生的蛋白。

　　當核糖體遇到 mRNA 中一串稱為N1-甲基假尿苷的修飾堿基時，大約有 10% 的時間會發生偏移，從而導致 mRNA 被錯誤讀取，產生非預期的蛋白---足以引發免疫反應。從 mRNA 中移除這些N1-甲基假尿苷可以防止“脫靶”蛋白的產生。