北京大學第一醫院 張曉慧 李光韜 張卓莉
一、C 反應蛋白的發現、結構
C 反應蛋白（ C-reactive protein，CRP）是急性時相反應蛋白之一，1930 年美國洛克菲勒研究院 AVERY 實驗室的 Tillett 和 Fransic 發現急性感染患者的血清能和肺炎雙球菌細胞壁上的 C 多糖發生沉淀反應，后證實參與反應的是一種蛋白質，故稱之為 C 反應蛋白。
CRP 基因位于 1 號染色體 q23，序列上高度保守，CRP 屬于穿透素家族成員之一，相對分子質量為 115×10^3，由 5 個相同的亞單位以非共價鍵形式結合，形成對稱的環狀五球體，中間環繞一孔型結構，其凹面含有配體結合位點，每個亞單位有 206 個氨基酸殘基，相對分子質量為23×10^3。
正常狀態下，CRP 分子以五聚體形式存在，在酸性或堿性環境中也可分解為單體，從而引起某些免疫反應，但由于 CRP 單體存在于細胞膜而非血清中，故很難檢測。炎癥、感染、組織損傷時，在細胞因子（如白細胞介素 -6、腫瘤壞死因子）等的刺激下，CRP 主要由肝臟生成，并可在其他組織局部，如神經細胞、單核細胞、淋巴細胞及動脈粥樣硬化斑塊內合成。CRP 在血中半衰期穩定，約 19 h，其濃度主要依賴于肝臟的生成量。
二、CRP 的生物學作用
CRP 具有多種生物學功能，參與多種自身生理及病理生理過程。CRP 與磷脂膽堿殘基具有高度親和力，并且可以和多種自身配體（如漿細胞脂蛋白、損傷細胞的細胞膜、小核糖體蛋白顆粒、調理素細胞等）或外來配體（如多聚糖、磷脂以及細菌、真菌、寄生蟲等微生物的組分）相結合。CRP 與這些配體結合后，被 C1q 識別，可以激活補體活化的經典途徑。但經典途徑的激活僅限于其初級階段，即產生調理素 C1～C4，幾乎不能激活晚期補體蛋白 C5～C9，因此不激活 C5～C9 膜攻擊復合體的強烈促炎作用，限制補體激活晚期炎癥反應的發展及強度，同時 CRP 還能通過 H 因子的介導抑制補體激活替代途徑及 MBL 途徑。可以看出：一方面CRP 參與機體的防御功能。另一方面，CRP 對補體激活后的炎癥反應所帶來的潛在破壞性具有限制作用。
此外，CRP 還具有和 IgG 及補體相似的調理和凝集作用，增強巨噬細胞對各種細菌和異物的吞噬功能，從而減少由于外來抗原暴露所帶來的異常免疫反應。CRP 還可誘導白介素 -1 受體的表達，增加抗炎細胞因子白介素-10 的釋放并阻礙干擾素 -γ的釋放，從而發揮抗炎作用。有研究結果表明：CRP 可以結合自身抗體，有助于凋亡細胞的清除，可能在 SLE 及其他自身免疫性疾病中發揮保護作用，注射 CRP 也可使小鼠腎炎發病明顯延遲。
三、CRP 的測定
傳統的 CRP 測定方法有多種，如免疫沉淀法、免疫濁度法、標記免疫法等，其中以免疫濁度法最常用。通常情況下，新生兒血清 CRP＜2 mg/L，兒童和正常成年人血清中 CRP≤10 mg/L。種族、性別、年齡、肥胖、妊娠等因素均可能影響 CRP 的水平，CRP 基因選擇性多態性也可以影響其在健康人群中的水平。
超敏 C 反應蛋白（ hypersensitive-CRP，hs-CRP）與普通 CRP 屬同一種蛋白，只是由于其測定方法更敏感而得名。采用臨床常規方法測定 CRP 時，檢測的線性范圍一般為 3～200 mg/L，因檢測方法缺乏足夠的敏感性，無法測出血液中含量更低的 CRP。早期主要采用酶聯免疫吸附測定法檢測 hs-CRP，近年來相繼采用膠乳增強的免疫散射比濁法、免疫投射比濁法、免疫發光法等技術使檢測的靈敏度得到了很大提高，檢測低限延伸為 0.005～0.10 mg/L，使得低濃度 CRP（如 0.15～10 mg/L）的測定更加準確。但是，不同方法測定的 hs-CRP 結果會有一定差異，美國疾病預防控制中心及世界衛生組織都已制定了相關參考標準，為 hs-CRP 的測定提供參考。由此可見，hs-CRP 和 CRP 實際上測定的都是 C 反應蛋白，只是測定方法、靈敏度、精密度以及可測定的線性范圍不同。
四、CRP、hs-CRP 檢測的臨床意義
近年來關于 CRP、hs-CRP 的研究越來越多，應用越來越廣泛。在感染、心腦血管性疾病、糖尿病、代謝綜合征、外周血管病、慢性阻塞性肺病、哮喘、腫瘤等多種疾病中用于指導臨床診療。目前已經知道，CRP 和 hs-CRP 的臨床意義并不完全相同，CRP 在感染性疾病和結締組織病中有較高的應用價值，而 hs-CRP 近年來在心腦血管疾病、糖尿病中越來越受到關注。
感染性疾病---血清 CRP 水平是指示細菌感染的一項敏感而客觀的指標。細菌感染時，血清 CRP 的水平可以中等度至明顯升高，陽性率可達 90% 以上。而病毒等感染時 CRP 水平多正常或輕度升高，因此可以幫助細菌感染與非細菌感染的鑒別診斷。此外，定量測定腦脊液、胸腔積液中的 CRP 水平亦可以對腦膜炎、胸膜炎的鑒別診斷有一定意義。不僅如此，CRP 水平還與感染范圍和感染嚴重程度有一定關系。各種細菌感染均可引起 CRP 水平的升高，10～99 mg/L 提示局灶性或淺表性感染，≥100 mg/L 提示敗血癥或侵襲性感染等嚴重情況。另外，血清CRP 水平還可以用來預測感染性疾病的嚴重程度、住院時間的長短、預后及復發。
結締組織病---結締組織病為多系統受累的自身免疫性疾病，包括系統性紅斑狼瘡（ SLE）、類風濕關節炎等多種疾病，盡管其病因、病理及臨床表現和治療各不相同，但自身免疫性炎癥在其疾病發生和發展過程中均發揮重要作用。CRP 作為一種急性期反應蛋白，在大多數結締組織病（如類風濕關節炎、幼年特發性關節炎、系統性血管炎等）的活動期均可升高，CRP 水平是類風濕關節炎早期關節破壞以及判斷預后的重要預測指標之一。
特別重要的是：在 SLE 疾病活動及感染時 CRP 均可升高，但升高的水平有所不同。感染時 CRP 升高往往非常明顯，而在 SLE 即使非常活動期的患者中 CRP 也僅輕度升高（一般＜60 mg/L）。然而，無論是否合并感染，SLE 合并漿膜炎時 CRP 卻可呈現中度以上升高（平均 76 mg/L）。因此，在不合并漿膜炎的 SLE 患者中，CRP 水平對于鑒別 SLE 疾病活動抑或感染有重要意義，CRP 水平越高存在感染的可能性越高。
此外，在強直性脊柱炎、銀屑病關節炎等疾病的活動期，血漿 CRP 也可以升高。文獻報道，CRP 還與結締組織病中動脈粥樣硬化、骨質疏松等多種并發癥相關。
心腦血管疾病---近年來，隨著對心血管事件的病因學及發病機制的研究進展，發現慢性炎癥在其形成與發展中起著重要的作用：動脈硬化斑塊的主要成分是脂質核心和纖維帽，并有大量的炎性細胞（如單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等）浸潤，這些炎性細胞往往因心臟缺血被激活，使斑塊因穩定性受到破壞而破裂，大量炎癥細胞及炎癥介質釋放，刺激肝臟產生 CRP。因此，CRP 可以反映動脈粥樣硬化斑塊的成分并預測斑塊破裂的可能性，是心血管疾病的獨立預測因子。冠心病、急性冠脈綜合征患者 CRP 往往明顯升高，如心肌梗死患者中血清 CRP 可以急劇上升并達到 100 mg/L 以上，其升高水平與冠狀動脈梗阻程度、冠心病終末事件的發生及預后、充血性心力衰竭的程度等均有顯著相關性。目前，CRP 已經成為健康人及冠脈疾病患者心血管疾病風險的預測因子之一，也是監測疾病治療效果的指標之一。
Blake 等指出：很多人在沒有任何心肌細胞壞死指征時，已經處在心肌局部缺血事件的高度危險中。白上世紀九十年代以來，陸續報道了 CRP 的微量變化對心血管事件的有力預報作用。越來越多的證據也證明：在“正常人群”中，hs-CRP 的水平與之后發生心血管疾病的風險密切相關。2003 年，美國心臟病學會和疾病控制中心制定了判斷心血管疾病發生危險性的新標準，即 hs-CRP＜1mg/L 為低度危險，1～3 mg/L 為中度危險，3 mg/L 以上為高度危險。研究表明，hs-CRP≥2.0 mg/L 是中國人發生心血管疾病的有效預測因子。
與心血管疾病一樣，動脈粥樣硬化在腦血管病的發病中也起重要作用，血清 hs-CRP 不僅是腦血管意外的預測因子，也是預后與評價療效的指標之一。
代謝綜合征---CRP 或 hs-CRP 的升高與代謝綜合征的特點（如肥胖、高胰島素血癥、胰島素抵抗、高脂血癥、低高密度脂蛋白血癥等）密切相關。此外，近年來認為：糖尿病也是一種由細胞因子介導的慢性低度炎癥性疾病，CRP 等許多炎癥因子都在 2 型糖尿病患者中顯著升高，血清基礎 CRP 的水平與人群中 2 型糖尿病的發病率增加密切相關，CRP 基因多態性也與糖尿病的發病相關。
此外，CRP 和 hs-CRP 的測定還廣泛用于神經系統疾病、婦科、產科、外科等多種疾病的診斷與治療過程，對于臨床中協助疾病診斷、判斷病情及指導治療發揮重大作用。但應注意 CRP 及 hs-CRP 的測定受多種因素影響，因此在臨床工作中，需結合患者的實際情況，適時合理的應用該指標來指導臨床工作。