2018單細胞測序盤點：北大湯富酬教授連發11篇論文

　　單細胞RNA測序技術隨著近幾年的迅速發展，已在多個領域，從早期胚胎發育到組織和器官發育、以及免疫學和腫瘤學開花結果。

　　2018年，這一領域國內外成果不斷，比如北京大學的湯富酬課題組就接連發表了11篇文章，獲得了單細胞測序領域的接連重要成果。

　　3月，這一研究組與中國科學院生物物理研究所王曉群課題組，北京大學第三醫院喬杰研究組和首都醫科大學附屬安貞醫院張軍課題組聯合在Nature上在線發表了題為“Single-cell RNA-Seq surveys a developmental landscape of the human prefrontal cortex”的文章。該研究利用單細胞轉錄組測序手段，繪制了人腦前額葉胚胎發育過程的單細胞轉錄組圖譜，解析了人類胚胎大腦前額葉發育的細胞類型多樣性及不同細胞類型之間的發育關系，揭示了神經元產生和環路形成的分子調控機制，并對其中關鍵的細胞類型進行了系統的功能研究,為繪制最終完整的人腦細胞圖譜，奠定了重要的基礎。

　　5月，湯富酬課題組、葛顥課題組，北京大學第三醫院喬杰課題組聯合在Nature Cell Biology上在線發表了題為“Tracing the temporal-spatial transcriptome landscapes of the human fetal digestive tract using single-cell RNA-sequencing”的研究論文。在國際上首次在單細胞分辨率和全轉錄組水平，全面、系統、深入地闡明了食道、胃、小腸和大腸這四種器官在人類胚胎發育過程中的基因表達圖譜及其信號調控機制，揭示了這四種器官不同細胞類型之間的精準發育路徑和基因表達特征，并進一步詳細解析了大腸從胎兒到成人的發育、成熟路徑和關鍵生物學特征。

　　這項研究首先分離并獲取了人類6到25周胚胎中食道、胃、小腸和大腸以及成年人的大腸總計5,277個單細胞，并對其進行了高精度的單細胞轉錄組測序，獲得了多達5T的基因表達譜數據。針對這些數據該團隊結合t-SNE，KNN，PCA，Monocle2和StemID等多種生物信息學分析方法進行深度數據挖掘，全面系統地對這四種器官的發育進程在基因表達調控層面進行了深入的解析。

　　6月，他們在Cell Research上在線發表了題為“Spatial transcriptomic survey of human embryonic cerebral cortex by single-cell RNA-seq analysis”的文章。該研究利用單細胞轉錄組測序技術，繪制了人類胚胎中晚期（22-23周齡）大腦全皮層及腦干共22個腦區的高精度單細胞轉錄組圖譜，系統解析了全皮層細胞類型多樣性，揭示了不同腦區細胞組成的差異性以及同種類型神經元在不同腦區的基因差異表達特點，闡明了胚胎期不同腦區發育成熟的異步性特征。這是繼2018年3月14日該合作團隊在《Nature》發表對人類大腦前額葉發育調控工作之后在空間維度上對人類大腦發育的進一步系統分析。通過與其他課題組已發表的人類成年大腦神經元單細胞轉錄組數據進行系統的比較分析，確定了胚胎期大腦神經元細胞基因表達的關鍵特征。此外，該研究還系統分析了已知的自閉癥風險基因在各個腦區興奮性神經元中的表達特點和區域特異性，推測了胚胎發育時期對自閉癥發生最密切相關的腦區以及潛在的風險基因，為研究神經系統疾病的發生機理提供了參考。

　　同月，湯富酬課題組，北京大學第三醫院喬杰課題組合作在Nature Cell Biology在線發表了題為"Single-cell Multi-omics Sequencing of Human Early Embryos"的研究論文。利用湯富酬課題組發展的高精度的單細胞多組學測序技術“single-cell COOL-seq”(Cell Research, 2017)，首次在單細胞分辨率，解析了人類著床前胚胎發育過程中DNA甲基化組和染色質狀態組的重編程過程，以及染色質狀態與DNA甲基化之間的相互關系等關鍵生物學特征。

　　7月，湯富酬課題組與中國人民解放軍總醫院王巖課題組在國際知名學術期刊《Annals of the Rheumatic Diseases》（影響因子12）上在線發表了題為“Single-cell RNA-seq analysis reveals the progression of human osteoarthritis”的研究論文，首次在單細胞分辨率和全轉錄組水平闡明了骨關節炎軟骨退變病程的高精度基因表達圖譜及其信號調控機制，發現并定義了軟骨細胞新的分子生物學分型，揭示了骨關節炎軟骨退變基因表達特征與臨床轉歸之間的關系，為骨關節炎患者的臨床診斷和治療靶標發掘提供了新的方向。

　　9月，湯富酬研究組與北京大學第三醫院喬杰研究組合作在Cell Reports上在線發表了題為“Dissecting the global dynamic molecular profiles of human fetal kidney development by single-cell RNA sequencing”的研究論文。該研究對來自人類胚胎期7周到25周腎臟的3000多個單細胞進行了高精度的單細胞轉錄組測序分析。整個工作圍繞腎臟發育過程中完整腎單位形成這一核心生物學事件，詳細闡述了起始腎單位形成的前體細胞的異質性，分析了由腎單位前體細胞逐步分化產生不同類型的腎小管上皮細胞過程中對應的轉錄調控事件和信號通路調節機制。同時該研究也重點展現了目前已經鑒定的先天性腎病的候選致病基因在胚胎期腎臟中的表達特點。

　　12月，湯富酬研究組與北醫三院付衛研究組、喬杰研究組，在《Science》期刊發表了題為“Single-cell Multi-omics Sequencing and Analyses of Human Colorectal Cancer”的研究論文。該研究在國際上首次從單細胞分辨率、多組學水平深入解析了人類結直腸癌在發生和轉移過程中，基因組拷貝數變異、DNA甲基化異常及基因表達改變的特點及相互關系。