韓家淮，李勤喜CellRep揭示致癌代謝物的致癌新機理

　　來自廈門大學生科院的研究人員發表了題為“2-HG Inhibits Necroptosis by Stimulating DNMT1-Dependent Hypermethylation of the RIP3 Promoter”的文章，揭示了IDH1 R132突變體產生的致癌代謝物2-HG會促進DNMT1與RIP3啟動子區域的結合，導致RIP3啟動子上DNA甲基化水平的提升及RIP3表達量的下調，最終抑制細胞壞死的發生的分子機制。

　　這一研究成果公布在Cell Reports雜志上，有廈門大學韓家淮，李勤喜兩位教授課題組完成，楊鎮滔、江彬、王燕為該論文的共同第一作者。

　　異檸檬酸脫氫酶（Isocitrate Dehydrogenase，IDH）在三羧酸循環中負責將異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸。然而有研究證明，在一些臨床腫瘤樣品中會發生IDH的突變，這種突變型的IDH會產生一種新的小分子代謝產物：羥戊二酸（R(2)-2-hydroxyglutarate，2-HG）。2-HG被證明具有影響細胞分化、促進腫瘤生成、生長和侵襲的能力。

　　程序性細胞壞死是細胞內一種受嚴格調控的細胞死亡方式，它參與到機體的多種病理過程中，比如細菌和病毒感染，或者動脈粥樣硬化等無菌損傷導致的炎性病變，因而受到學術界的廣泛關注。此外，細胞壞死還被認為可能是抵御腫瘤形成的屏障。

　　韓家淮教授和李勤喜教授研究團隊的成員發現，兩株不同基因型的小鼠成纖維細胞（IDH野生型和突變型的MEF）對細胞壞死的敏感程度不同。經過一系列的分子機制的探究，該研究團隊證明了，IDH突變型細胞中細胞壞死的抑制是由于關鍵蛋白RIP3的表達量下調引起。而這種表達量的下調作用是通過表觀遺傳調控的方式實現的，即在IDH1突變細胞中會積累大量的2-HG，2-HG會增強DNMT1與RIP3啟動子區域的結合能力，提升RIP3啟動子上DNA的甲基化水平，導致RIP3表達量的下調，最終抑制細胞壞死的發生。此外，裸鼠移植成瘤實驗也證明，在IDH1突變細胞中發生的RIP3表達下調的現象是該種細胞抵御細胞壞死、促進自身成瘤的一種機制，進一步表明了RIP3的抑癌作用。

　　這一研究工作提出了一種新的由2-HG介導的生理機制方面的調控作用，這種由IDH1突變所引起的對細胞壞死的抵御會提升初期癌細胞的存活概率，最終會導致腫瘤的形成。