PTP-1B催化功能域中半胱氨酸的巰基對酶的活性至關重要，它需保持還原狀態，任何使其氧化的化合物都會導致酶失去活性。Xie等[7]認為PTP-1B抑制劑可通過削弱PTP-1B對胰島素受體的去磷酸化作用，提高胰島素受體及其底物-1的磷酸化水平，起到類胰島素和胰島素增敏的作用。
釩酸鹽和過氧釩類化合物：釩酸根和磷酸根具有相似結構，可以替代PTPase 作用底物， 抑制與胰島素轉導相關的PTPase活性、激活參與胰島素信號轉導的酪氨酸激酶。釩酸鹽（Na3VO4等）可逆的競爭性抑制（可逆氧化作用）PTP-1B，當把乙二胺四乙酸加入到酶中，釩酸鹽對PTP-1B 抑制作用將得到逆轉。
過氧釩通過不可逆氧化PTPase 活性中心Cys的巰基起不可逆抑制作用，過氧釩降血糖的作用機制是通過抑制與胰島素信號轉導相關的PTPase 而激活胰島素受體激酶。
將半胱氨酸氧化成磺酸，對PTPase 的選擇性強于釩酸鹽。
磷酸酯類似物：雙 -芳基二氟膦酸鹽（bis -aryldifluorophosphonate） 對PTP-1B 具有很高的選擇性和抑制作用，IC50為40—50μmol·L-1，且含兩個膦酸酯的抑制力強，這是因為第二個膦酸鹽可以與PTP-1B 的第二個非催化磷酸酪氨酸位點結合。因此，如果將結合PTP-1B 活性位點和與其相鄰非催化域的第二位點組合起來，就可研制出高選擇和高親和力的PTP-1B 抑制劑。含二氟亞甲基磷酸（difluoromethylenephosphonic acid，DFMP）化合物a是已知高親和性非PTP-1B 抑制劑。Hussain 等用二氟亞甲基磺酸（DFMS）取代DFMP 得到化合物b，合成了非氟化亞甲基磺酸化合物c，以及末端用二氟亞甲基磺酸基團取代的衍生物d 和e。化合物a，b，c，d，e 抑制PTP-1B 的IC50分別為0.006，13，19，0.030，6.0μmol·L-1。結果發現，氟對含DFMS 的抑制劑影響很小，而DFMP 與DFMS 對PTP-1B 抑制活性有很大差別。
通過對三肽進行擬肽修飾得到苯并噻唑苯并咪唑（S）-IZD 衍生物（Sparks 等）；具有選擇性的小分子非肽非膦酸脂hPTP-1B 抑制劑（Wrobel 等）；一些八肽膽囊收縮素（cholecystokinin 8，CCK-8）類似物（Bleasdale 等）可有效抑制PTP-1B 。