腦智卓越中心解析單細胞投射譜助力內源性鎮痛作用神經環路機制

　　6月4日，《國家科學評論》（National Science Review）在線發表了題為《基于單神經元全腦投射譜解析內源性阿片鎮痛的神經環路機制》的研究論文。該成果由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心、腦認知與類腦智能重點實驗室孫衍剛研究組完成。

　　慢性疼痛是公共健康問題。在所有止痛藥中，阿片類藥物表現出強效的止痛效果，但阿片類藥物長期使用引起成癮等不良反應，限制了其臨床應用。內源性阿片鎮痛作用是機體的自我調節機制。四種阿片受體和四種內源性阿片肽組成了機體的內源性阿片系統。持續性疼痛引起皮層及皮層下腦區如丘腦、杏仁核、伏隔核等的內源性阿片類物質釋放，通過作用于mu型阿片受體（MOR）激活內源性阿片系統，進而發揮鎮痛作用。前期，該團隊發現，在炎癥痛中，興奮性神經元中表達的MOR介導嗎啡的鎮痛作用，而內源性阿片類物質的鎮痛作用主要通過γ氨基丁酸能抑制性神經元中表達的MOR實現。然而，內源性阿片類物質發揮鎮痛作用的關鍵腦區及神經環路機制尚不明確。

　　杏仁中央核（CEA）是疼痛和情緒調控的重要節點。該腦區以抑制性神經元為主，且密集表達MOR，這提示CEA可能是內源性阿片類物質鎮痛的關鍵靶點。研究發現，選擇性敲除CEA中的MOR顯著性降低了內源性阿片鎮痛作用，而在MOR全身敲除小鼠的CEA重新表達MOR后，小鼠恢復了內源性阿片鎮痛作用，且該作用可被CEA局部給予MOR的特異性拮抗劑逆轉，提示內源性阿片類物質通過CEA中表達的MOR發揮鎮痛作用。該研究利用光纖記錄、腦片電生理結合藥理學手段發現，在炎癥痛過程中，機體釋放的內源性阿片類物質通過激活CEA中的MOR抑制CEAMOR神經元，進而發揮鎮痛作用。上述研究表明，在內源性阿片鎮痛中，CEAMOR神經元發揮著核心作用。

　　為了解析CEAMOR神經元介導內源性阿片類物質鎮痛作用的環路機制，該團隊繪制了CEAMOR神經元具有單細胞精度的全腦投射圖譜，并基于投射特征定義了CEAMOR神經元的四種投射亞型。分析結果顯示，第一類亞型具有向后腦多個亞區投射的特點；第二類亞型主要投射到以終紋床核為代表的前腦區域；第三和第四類亞型則主要表現局部投射模式。進而，該研究探討了前兩類亞型在痛覺調控中的作用。研究發現，抑制CEAMOR神經元第一類亞型中投射到臂旁核而非腹側被蓋區或導水管周圍灰質的軸突分支可緩解小鼠炎癥性痛，而抑制第二類亞型中投射到終紋床核的軸突分支并不影響小鼠炎癥痛行為，表明存在亞型和軸突側枝特異性的作用。進一步，研究發現，CEAMOR神經元-臂旁核去抑制環路是內源性阿片類物質發揮鎮痛作用的關鍵。

　　該研究解析了內源性阿片類物質鎮痛作用的神經環路機制，發現了CEAMOR神經元-臂旁核去抑制環路介導內源性阿片類物質的鎮痛作用，這對通過藥理學和神經調控方法進行靶向治療慢性痛具有指導意義。研究基于單神經元的全腦投射譜解析了特定類型神經元的功能，為解析神經網絡的功能提供了新思路。

　　研究工作得到國家自然科學基金委員會、科學技術部、中國科學院、上海市的資助，并獲得腦智卓越中心全腦介觀神經聯接圖譜研究平臺、腦科學數據與計算中心、光學平臺及嚙齒類實驗動物平臺的技術支持。