腫瘤與免疫系統“相愛相殺”，免疫系統竟成其逃逸“幫兇”

　　 在我們的認識中，人體免疫系統是機體發現和消滅腫瘤細胞的可靠“人體警察”。但來自匹茲堡大學醫學院和UPMC希爾曼癌癥中心的新研究發現，腫瘤細胞竟然可以利用機體內的免疫調節劑促進其自身發生“免疫逃逸”，人們先前認為的可靠“人體警察”竟成了腫瘤逃逸的“幫兇”，這一發現或可用于開發下一代免疫抗癌療法。

　　盡管阻斷抑制性細胞表面分子如PD1的癌癥免疫療法已經徹底改變了當前的癌癥治療現狀，但只有約20％的患者可通過這些治療方案清除腫瘤。來自匹茲堡大學醫學院和UPMC希爾曼癌癥中心最近發表于《Nature immunology》的新研究發現，腫瘤細胞竟然可以利用機體內的免疫調節劑促進其自身發生“免疫逃逸”。此次發現的這種生物學機制，提示了一種可能的抗腫瘤的新免疫治療方法。

　　匹茲堡大學醫學院免疫學教授Vignali和他的團隊研究了一組稱為調節性T細胞（Tregs）的免疫細胞，這種免疫細胞有助于維持免疫系統的微妙平衡。在人體內通過鞏固免疫反應，保持免疫系統敏感性，進而及時捕獲各種危及人體健康的威脅，但免疫系統并不是總是保持其高度敏感性，這導致自身免疫疾病的發生。為了控制整個免疫系統的敏感性，調節性T細胞（Tregs）釋放出一些被稱為細胞因子的小蛋白質，進而調節免疫系統的敏感性。研究證實，腫瘤細胞可以巧妙地利用腫瘤微環境中的調節性T細胞（Tregs）來躲避殺傷性T細胞的查殺，進而逃避機體的免疫防御機制。

　　在此次的研究中，研究員Deepali Sawant博士和他的團隊試圖闡明調節性T細胞（Tregs）是如何利用稱為白細胞介素-10（IL-10）和白細胞介素-35（IL-35）兩種抑制性細胞因子來關閉殺傷性T細胞的查殺機制的。他們在小鼠和人類腫瘤組織中發現，腫瘤微環境中的調節性T細胞（Tregs）可以產生IL-10或IL-35，但令人驚訝的是，它們并不能同時產生IL-10或IL-35。 Vignali教授表示“這一結果十分出人意料，因為他們已經預料到激活的調節性T細胞（Tregs）將會使用他們所能分泌的所有細胞因子來抑制免疫反應。與這一預測結果相反，這些調節性T細胞似乎只能分泌一種抑制性細胞因子”。

　　該團隊隨后使用小鼠癌癥模型來研究腫瘤有效抑制免疫系統的機制，研究發現，這些腫瘤細胞需要兩種類型的Treg細胞，即分泌IL-10的細胞和分泌IL-35的細胞同時存在時，才能抑制免疫系統。進一步研究發現，IL-10和IL-35共同作用，激活了一種名為BLIMP1的蛋白質，通過促進其表達多種抑制性細胞表面分子，如PD1，LAG3，TIM3和TIGIT，有效地抑制了殺傷性T細胞，進而降低了免疫系統檢測和殺死癌細胞的能力。

　　Vignali說，“這一發現十分重要，因為當前許多臨床試驗都集中在免疫療法上，這種免疫療法只能阻斷一兩種這樣的抑制蛋白，這些蛋白反過來會激活殺傷性T細胞。但是開發阻斷IL-10或IL-35的藥物可以通過同時阻斷許多抑制蛋白的表達而產生更有效的治療效果。由于針對調節性T細胞（Tregs）的藥物已經在臨床試驗中進行測試，因此找到它們互相作用的精確機制，可以促進更有效的藥物開發工作，或設計出更好的免疫治療組合方案，進而提高腫瘤治療的成功率。

　　參考文獻：

　　Tullia C. Bruno,Creg J. Workman,Dario A. A. Vignali. Adaptive plasticity of IL-10+ and IL-35+ Treg cells cooperatively promotes tumor T cell exhaustion.