科研人員發展環形RNA適配體技術為治療阿爾茨海默病提供新策略

　　中國科學院分子細胞科學卓越創新中心陳玲玲研究組揭示了雙鏈RNA依賴的蛋白激酶R（PKR）在阿爾茨海默病（AD）發生與進展過程中異常激活的分子病理特征，開發了基于具有分子內短雙鏈結構環形RNA（ds-cRNA）抑制PKR異常激活的策略。

　　AD是以淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、Tau蛋白過度磷酸化及神經炎癥為主要特征的神經退行性疾病。現有的治療策略聚焦于Aβ斑塊清除，但針對神經炎癥的干預手段有限。研究發現，PKR在AD患者和AD小鼠模型中呈異常激活狀態，并與神經炎癥及神經元損失相關。然而，傳統的PKR小分子抑制劑因特異性較差、毒副作用高，難以在臨床推廣應用。前期研究表明，ds-cRNA可與PKR結合并抑制其異常激活，展示出其作為新型RNA療法用于AD治療的潛力。

　　該團隊利用5×FAD（以Aβ沉積為主要病理特征）和PS19（以Tau蛋白過度磷酸化為主要病理特征）兩種小鼠模型，剖析了PKR活性的動態變化。結果表明，隨著疾病進展，PKR磷酸化水平升高，且與神經炎癥及AD病理表現呈正相關。PKR基因敲除可改善小鼠的空間記憶能力。同時，與傳統的小分子抑制劑C16相比，ds-cRNA能夠高效結合PKR的雙鏈RNA結合域，特異性抑制PKR的異常激活，未表現出顯著毒性。

　　進一步，該研究通過腺相關病毒（AAV）介導的遞送方式并將ds-cRNA靶向表達于神經元和小膠質細胞發現，海馬區域的Aβ斑塊及磷酸化Tau蛋白沉積減少，神經元損失降低約2倍。單次給藥后，治療效果可持續至少6個月。同時，在AD早期和晚期模型中，ds-cRNA治療均可改善小鼠的空間記憶能力。RNA測序分析顯示，ds-cRNA通過抑制PKR激活，降低小膠質細胞的炎癥通路，同時恢復突觸功能相關基因的表達，從而緩解神經炎癥并改善AD病理表型。

　　該研究闡明了PKR異常激活在AD病理中的關鍵作用，驗證了ds-cRNA作為新型RNA療法的潛在應用價值。通過靶向抑制PKR的異常激活，這一策略緩解了神經炎癥，改善了AD的病理表型和認知功能，為AD的RNA治療提供了新策略，展現了潛在的臨床應用前景。

　　3月31日，相關研究成果以Circular RNA aptamers targeting neuroinflammation ameliorate Alzheimer’s disease phenotypes in mouse models為題，發表在《自然-生物技術》（Nature Biotechnology）上。研究工作得到國家自然科學基金委員會、科學技術部、中國科學院、上海市等的支持。