科學家破解輻射損傷細胞機制

　　中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院副研究員孫益嶸團隊與美國加州大學洛杉磯分校的研究人員合作，首次證實了干擾素基因刺激因子（STING）蛋白可以通過一個全新信號通路（PARP1-PAR-STING）直接決定細胞的生死。近日，相關成果在線發表于《細胞死亡與分化》。

　　孫益嶸表示，該信號通路的確立，是繼發現環鳥苷酸腺苷酸合酶-干擾素基因刺激因子（cGAS-STlNG）經典的細胞免疫信號通路后的又一重要突破。

　　核泄漏或腫瘤放療等高劑量輻射會像分子炸彈一樣擊碎DNA，導致腸道細胞大規模凋亡，患者常因胃腸道綜合征死亡。然而，目前輻射造成的胃腸道綜合征尚無特效治療藥物。因此，加強DNA損傷修復的基礎研究并開發抗輻射損傷藥物，對保障核工業從業人員健康以及癌癥放療防護具有重要意義。

　　STING蛋白此前以激活免疫抗病毒著稱，然而其在輻射損傷中所介導的細胞死亡通路卻未被報道。破解STING的“死亡密碼”，成為抗輻射損傷或優化癌癥放療的關鍵突破口。

　　對此，研究團隊通過實驗揭開了謎底：一是構建小鼠輻射模型，敲除STING基因的小鼠接受腹部輻射后，存活率提高5倍，腸道絨毛高度是正常小鼠的2.3倍，如同為腸道穿上“防輻射盔甲”；二是通過體內外分子追蹤及互作技術首次捕捉到STING與PAR的“死亡之握”——輻射激活的PARP1酶生成PAR分子鏈，而STING像磁鐵般與之結合，激活細胞凋亡信號；三是使用精準劑量PARP抑制劑PJ34，可減少80%的PAR生成，將輻射后細胞的死亡率從45%降至12%，相當于為細胞配備了“分子滅火器”。

　　“該‘開關式’療法，即基于STING蛋白的新發現所開發的療法，在輻射損傷防護、癌癥放療防護和癌癥治療增效方面均展現出巨大的應用潛力。”孫益嶸表示，該團隊通過輻射損傷模型發現，STING通過“捕獲”DNA修復信號分子PAR，觸發細胞“自殺程序”。用特定抑制劑阻斷這一過程后，小鼠腸道損傷減少70%，存活率從11%躍升至67%。這一發現為核事故急救和癌癥放療防護提供了全新策略。

　　未來，研究團隊將進一步開展這一全新信號通路在神經退行性疾病、自身免疫性疾病中的拓展研究。