新AI模型可大幅提高化合物蛋白質相互作用預測可靠性

中國科學院上海藥物研究所研究員鄭明月，副研究員張素林、李敘潼，提出了基于知識圖譜的人工智能計算模型PertKGE，并以數據驅動的形式從微擾轉錄組數據中解耦出化合物-蛋白質相互作用（CPI）。9月19日，相關研究發表于《細胞基因組學》。

對化合物和蛋白質之間的相互作用進行建模，是藥物發現的基礎。目前，研究人員可以利用不同的生物數據，從多種研究視角構建化合物-蛋白質相互作圖譜。其中，微擾轉錄組學聯系起了化合物和組學數據之間的聯系，提供了化合物微擾受試體（單細胞、細胞系、病人）后產生的直觀微擾結果，為解耦CPI提供了全新的視角。然而，CPI通常不會直接反應在差異表達基因上，為微擾轉錄組數據的分析帶來了挑戰。

基于微擾組學分析中的因果推斷模型以及知識圖譜在藥物發現中的廣泛應用，研究人員提出了PertKGE模型，從因果視角構建新型的生物知識圖譜。模型包含原因（化合物與受試體中的特定靶標發生CPI）、過程（生物系統中多層級的調控事件對CPI信號進行放大）、結果（微擾結果以差異表達基因的形式被觀測）這3個組成部分。

在此基礎上，研究人員結合知識圖譜嵌入技術建模因果鏈接，從差異表達基因中解耦CPI。廣泛的計算實驗表明，PertKGE在化合物和靶標的冷啟動場景中均取得了最好的CPI預測性能，并且緩解了CPI數據集中代表性偏差對模型學習的影響，從而大幅提高了預測的可靠性。

進一步地，研究團隊將PertKGE分別整合進基于表型靶標的藥物發現流程中，發現了TNKS抑制劑K-756的新靶標胞外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1（ENPP1），為其獨特的抗腫瘤免疫效應提供了分子層面的機制解釋。此外，研究團隊以10.8%的高命中率，為治療結直腸癌和胰腺癌的新型靶標人醛脫氫酶1家族成員B1（ALDH1B1）篩選到了5個具有全新骨架的苗頭化合物。

研究團隊介紹，將CPI預測任務對應到藥物發現的真實場景中，計算模擬和實驗驗證均證明了PertKGE在藥物發現流程中的作用，為CPI圖譜的構建和推理提供了一種全新的策略。

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.xgen.2024.100655