意外受傷帶來啟發！34歲華人PI揭示人類尾巴丟失之謎

文｜杜珊妮 徐可瑩

“我為什么沒有尾巴呢？”注視著小狗肆意搖擺的尾巴，孩童時的夏波不禁發出這一聲靈魂拷問。轉眼間，曾經的“好奇少年”已經成長為一名遺傳生物學家，一次意外的尾骨受傷讓他重拾對“尾巴”的思考。經過5年的探索，這一次他終于有了答案。

夏波。圖源哈佛大學

近日，美國哈佛大學、Broad研究所基因調控觀測站的華人研究員夏波以第一作者兼通訊作者的身份，在Nature上發表了題為“On the genetic basis of tail-loss evolution in humans and apes”的封面論文。這也是科學家第一次從遺傳學角度揭示尾巴丟失的進化機制。

論文和封面截圖。圖源Nature

時間推回至2019年夏天，夏波正在美國紐約大學醫學院攻讀博士學位。那時，他已經發表了幾篇很不錯的文章，包括1篇Cell的封面論文。這意味著，他隨時可以畢業。

然而，一次外出期間，在出租車上給后上車的乘客讓座時，夏波不慎挫傷了尾骨軟組織。這次意外的受傷重燃了他對“人類為什么沒有尾巴”的好奇心。

“盡管很不幸，卻是一個非常好的契機，讓我覺得自己應該好好想一想這個問題。”夏波說。

尾巴的缺失是人類及“類人猿”進化譜系中發生的最顯著的解剖學變化之一。已知最古老的靈長類動物化石距今約6600萬年，這些“祖先”擁有成熟的尾巴，幫助其在樹冠間來回穿梭時保持平衡。約在2500萬年前，無尾猿才開始出現在化石記錄中。

盡管人類丟失尾巴的歷史很悠久，但關于我們是如何及為何失去尾巴的，仍是一個困擾科學家的謎團。因為很多人在思考這個謎團時，通常會陷入一個困境——以為尾巴的缺失是一個涉及身體構造巨大改變的復雜過程。

此外，由于過去的科學技術積累所欠，人們缺乏足夠精確和全面的工具深入研究動物的基因組及發育過程，因此無法探究引起人類尾巴缺失的具體原因。直到近一個世紀開始，科學家們才逐漸積累了大量有關動物發育的基因信息及分析技術方法。

那么在遺傳學上，我們的基因組到底發生了什么改變，才引起人類和猿類在進化過程中丟失了尾巴？對于夏波而言，這是一個非常有趣的問題。“我本身就對基因組調控非常感興趣，又有遺傳學和生物信息學的相關背景，所以就去看了相關文獻。”夏波說。

于是，在意外受傷和好奇心的雙重驅使下，夏波對這項課題展開了研究。

近幾十年來，大量靈長類動物基因組已被測序。

夏波及研究團隊做的第一件事情，就是在靈長類動物中尋找與尾巴發育有關的關鍵基因。得益于前人的積累，在對約2萬個基因進行篩選之后，夏波先篩選出了約140個已知與尾巴發育相關的基因，并最終鎖定到一個名為“TBXT”的基因。

TBXT基因，也被稱作Brachyury，源自于希臘語，意思是“短尾”。TBXT基因編碼的蛋白在胚胎發育過程中扮演著重要角色，它是一種轉錄因子，對脊索的形成及發育至關重要。早在1927年，烏克蘭首都基輔出生的科學家Nadezhda Dobrovolskaya-Zavadskaya就發現TBXT基因突變的小鼠尾巴會變短或完全缺失。雖然直到大半個世紀后的1990年，德國科學家Bernhard Herrmann才成功鑒定出具體的Brachyury基因。Brachyury基因后來被統一命名為TBXT。

“當你在谷歌中搜索和尾巴發育相關，或是引起尾巴丟失的突變體基因，第一個找到的可能就是TBXT基因。”夏波說。

一般而言，基因片段中包含兩類區域：外顯子（編碼區域）和內含子（非編碼區域）。外顯子是轉錄成RNA并最終編碼蛋白質的DNA片段，而內含子是不編碼蛋白質的DNA片段。在基因研究中，人們通常會將注意力放在編碼蛋白質的基因序列上，因為它們直接提供合成蛋白質的序列藍圖，而蛋白質是細胞功能最重要的執行者。

但在夏波看來，盡管非編碼區域的序列不直接編碼蛋白質，但它們占據人類基因組約98.5%的區域，包含著對基因表達和調控至關重要的信息。“我們對基因組感興趣，就不可能只關注在約1.5%的編碼蛋白區域。”夏波告訴《中國科學報》。

當他將目光轉向類人猿TBXT基因的非編碼區域時，發現了一個可能是影響人類尾巴發育的強有力的懷疑對象——名為Alu元件的短DNA插入。

Alu元件的插入被視為一種基因突變。Alu元件是所謂“跳躍基因”的主要類型之一，可以在基因組中移動。它們的活動影響著基因組的結構變化，從而導致遺傳變異。這種基因在人類基因組中很常見，有超過100萬個拷貝數，約占人類DNA總長度的10%。夏波發現的這一個具體拷貝AluY，只存在于類人猿的TBXT基因里，而猴子基因里卻沒有。

由于這個Alu的插入發生在TBXT基因非編碼區域的中間，夏波將其比喻為“in the middle of nowhere（荒蕪之境）”。

“我猜有前人也看到過這些突變，但可能覺得這類非編碼序列不會有什么功能，就沒有繼續。然而，當我注意到Alu的插入需要和另外一段突變成對，才能把編碼蛋白的一段序列去掉時，才是真正靈光一現的瞬間。”夏波說。

研究團隊發現，促成尾巴缺失其實需要兩個Alu元件：相對年輕的“AluY”和更古老的“AluSx1”，類人猿和猴類共有后者。AluY和AluSx1分別位于TBXT基因第6個外顯子（Exon 6）的下游和上游。而這兩個Alu元件必須共同合作，反向黏合在一起形成莖環結構，才能促成第6個外顯子的缺失。

“這種缺失是基因的可變剪切事件，它生成了較短的TBXTΔexon6轉錄本，從而影響類人猿尾巴的發育。缺少其中任何一個Alu元件都無法生成TBXTΔexon6轉錄本。”夏波解釋道。

AluY插入類人猿TBXT基因。圖源Nature論文

夏波還將基因的可變剪切事件生動地比作電影剪輯：“電影導演通過對電影鏡頭的剪輯、拼接呈現故事情節，基因本身的序列也如同電影拍攝階段已捕獲未經處理的鏡頭。導演可以通過剪輯拍攝內容從而講述相似但是結局完全不同的故事。基因序列的可變剪切產物的不同最終會影響基因的表達、生物體的功能和特征。”

這項研究始于2019年的秋天，作為夏波博士論文的一部分，前后經歷了約兩年時間。早在2021年9月，研究團隊就已經將該研究工作以預印本的形式公布在BioRxiv上并投稿至Nature。

論文獲得了同行評審的高度贊賞，但文章并沒有立即發表，因為他們還需要做一些新的小鼠模型，以證明基因變化具有預期的效果。

2022年，夏波因工作原因從紐約搬去了波士頓。新冠疫情的沖擊和遠程溝通的困難增加了團隊之間的協作難度，又因為培養小鼠較為耗時，致使論文發表時間一拖就是兩年。

要知道，科研領域競爭激烈，發表時間也至關重要。通常會有多個團隊在同一時間嘗試解決相似的科學問題，先發表結果可能會在學術界獲得更多的關注和認可。

然而，夏波似乎沒有這樣的擔憂。在他看來，預印本論文為科學交流帶來了諸多好處：一方面，它允許研究人員快速分享研究成果，側面也形成了一種保護機制；另一方面，它為同行提供了及時獲取最新進展的機會。“據我所知，已經有不少課題組因為我們的發現，陸續開展了新的研究工作。”

再回憶起這段研究經歷時，夏波坦言，這項研究有些“無心插柳柳成蔭”。

事實上，夏波從未想過一定要解開人類尾巴的謎題，純粹是興趣所致，甚至有些“玩”的心態。他很享受做這項研究的過程：“很神奇的研究經歷。對我來說，有機會解答一個大多數人都感興趣的問題，并且能夠以一種易于理解的方式展示解決方案，這是非常難得的機會。”

夏波2013年本科畢業于中國農業大學。本科期間他曾在北京大學生命科學學院伊成器實驗室學習工作過。2015年，夏波前往美國紐約大學醫學院深造，分別于2017年和2022年獲得該校生物專業的碩士及博士學位。

盡管夏波的科研生涯一直以生物研究為主線，但他本人卻展現出強烈的跨學科傾向。

“最初，我想要去研究化學。但因為一些人生際遇，轉而學了生物。”但扎實的化學背景為夏波探索生物學提供了重要的跨學科研究思路。在伊成器實驗室學習工作時，他就曾借用經典的化學反應開發了一系列研究DNA修飾的測序方法。

一路走來，夏波涉足了許多交叉學科的研究。他會特意給自己一些跨學科訓練，包括閱覽不同科學領域的文獻或是聆聽講座。

“我認為，做跨學科研究成功的關鍵還是好奇驅動。盡管我很難保證對每一個領域的內容都感興趣，但是這種跨領域的接觸常常給我提供從不同角度思考問題的機會。有時候，新的想法就是在這個過程中碰撞出來的。”

如今，34歲的夏波已經在哈佛大學、Broad研究所建立了自己的實驗室。打開實驗室官網會發現，他的團隊同樣展現出強烈的跨學科特色——來自計算機科學、化學生物學、機械工程、生物工程、分子生物學等不同科研背景的成員靈活交流、分工合作，向包括“人類丟失尾巴”這樣有趣的科學問題在內的基因組學調控原理發起探索。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07095-8