張宏研究組揭示自噬蛋白ATG9調控溶酶體的功能

　　近日，中國科學院生物物理研究所張宏院士團隊在自噬研究領域取得重要進展，首次揭示了自噬關鍵蛋白ATG-9通過調控磷脂翻轉酶活性，促進受損溶酶體修復的分子機制。該發現為溶酶體功能障礙相關疾病的治療提供了新的研究方向。該篇題為"The autophagy protein ATG-9 regulates lysosome function and integrity"的文章于2025年4月9日發表在《Journal of Cell Biology》上。

　　ATG-9是定位于30-60 nm囊泡上的蛋白，在自噬體形成過程中的多個步驟中發揮作用。在酵母中，ATG-9作為"膜的種子"招募自噬機器，促進自噬膜的起始。同時，ATG-9具有促磷脂翻轉酶活性，可調節膜脂質的不對稱分布，影響膜形態和功能，從而促進自噬隔離膜的延伸。值得注意的是，ATG-9除了參與自噬過程外，哺乳動物中的ATG9A還參與協調ESCRT機器修復質膜損傷。張宏團隊前期鑒定的新自噬基因epg-5的突變體中，自噬體和非降解自噬溶體大量積累，造成自噬底物的累積以及溶酶體輕度受損。張宏團隊發現，在epg-5突變線蟲中，ATG-9小泡可選擇性聚集至輕度受損的溶酶體周圍。令人驚訝的是，當ATG-9的促磷脂翻轉酶活性減弱時，可顯著促進輕度受損溶酶體的修復，并提高溶酶體活性，從而挽救自噬缺陷。

　　進一步研究表明，減少磷脂酰乙醇胺（PE）合成可產生與ATG-9磷脂翻轉酶活性減弱突變體類似的表型。即在epg-5突變體中，降低PE合成同樣能夠促進溶酶體修復并改善自噬缺陷。這一發現表明，ATG-9的磷脂翻轉酶活性減弱可能通過直接或間接地改變溶酶體膜內、外層磷脂的分布，進而影響膜曲率，促進溶酶體的生成和修復。

　　溶酶體功能受損及其完整性喪失與溶酶體貯積癥及神經退行性疾病密切相關。本研究揭示的ATG-9磷脂翻轉酶活性，為探索改善溶酶體功能障礙相關疾病的發病機制及其潛在的藥物靶點提供了新的研究思路。

　　中國科學院生物物理研究所張宏院士為論文通訊作者，中國科學院生物物理研究所博士生彭康福為論文的第一作者。中國科學院生物物理研究所博士生趙國秀，副研究員趙紅玉和北海道大學遺傳病控制研究所研究員Nobuo N. Noda也參與了該課題的研究。本研究得到國家自然科學基金委，新基石科學基金會等機構的資助。

圖 ATG-9參與損傷溶酶體修復的模型

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　　https://rupress.org/jcb/article/224/6/e202411092/277375/The-autophagy-protein-ATG-9-regulates-lysosome