尋找K粉2.0

　　昨天約翰霍普金斯大學的科學家宣布一個叫做Omigapil （又名TCH346 或 CGP3466）的老藥可以和氯胺酮（俗稱K粉）一樣在大鼠抑郁模型快速起效。Omigapil是一個叫做GAPDH的脫氫酶抑制劑，GAPDH是NMDA受體的下游蛋白，而調控NMDA受體是現在氯胺酮抗抑郁機理的主要假說。氯胺酮雖然可以快速緩解抑郁癥狀，但有躁狂和成癮副作用。Omigapil因為在NMDA下游可能沒有這些副作用。Omigapil是汽巴嘉基時代合成的化合物，已經在帕金森和ALS臨床試驗先后失敗。

　　抑郁是當今世界主要致殘因素，約有5%的人會有至少一次重度抑郁。現有藥物起效很慢，需要4-6周。而重度抑郁發病前幾周的自殺風險很高，所以快速起效的抗抑郁藥非常有用。另外很多病人對現有抗抑郁藥物無應答或耐受，所以新型抗抑郁藥物是現在很大的一個未滿足臨床需求。

　　但是和多數中樞神經疾病一樣，抑郁基本是個人類特有的疾病，所以動物模型非常不可靠。另外大腦被認為是最為復雜的器官，現有知識對其運作機制只有皮毛的理解。和抗癌只是徹底摧毀一些變質的細胞不同，中樞神經疾病治療需要精確微調一個非常復雜的體系，和靶點所在區域、靶點亞型、下游通路、拮抗/激動程度都有關系。也有假說認為中樞神經需要多靶點藥物，這就更難了。所以近年來多數企業都撤離了這個領域。但這個市場依然存在，所以很多消費者組織呼吁藥監部門給予中樞神經藥物特殊審批政策以鼓勵藥廠重返這個領域。

　　氯胺酮是個60年的老藥，主要用于麻醉。但2000年左右開始有報道低劑量（<1毫克/公斤）、短時間（<1小時）輸注氯胺酮可以快速緩解抑郁癥狀，并且療效持續時間遠遠超過藥物半衰期。這是一個非常罕見的優質先導物，所以吸引了學術和工業界的注意。很多科研小組在尋找氯胺酮的作用機理，現在至少有4-5個不同的假說，但最主流的是NMDA受體假說。一個叫做Naurex的公司找到一個結構完全不同的NMDA受體調控劑，去年被艾爾健以5.6億收購。J&J正在開發氯胺酮的一個對映體并獲得FDA突破性藥物地位，而去年臭名昭著的Turing正在開發一個氯胺酮新劑型。

　　今天這個科研結果是沿著類似思路，即尋找氯胺酮的作用機理然后尋找可以改進氯胺酮不良性質的新藥，可算K粉2.0。但是氯胺酮的作用機理最可能十分復雜，按照現在研發體制靶點的定義（需要高度抑制才能產生最大療效的單一蛋白）氯胺酮可能根本沒有機理。就像功夫熊貓里阿寶他爸說的秘密組分就是嘛也沒有。優化這樣先導物制藥工業可能需要全新的技術框架，但是現在很少有這方面的投入和思考。如果一部高度精密的儀器出現故障，在無數零件中取走其中一個零件能修復這個故障的機會有多大？這可能就是中樞藥物和現有研發體制的核心沖突。