為開發抗抑郁藥物，這群科學家研究了十年…K粉？

　　氯胺酮能在幾小時內減輕抑郁，但研究者此前或許錯判了它的作用機制。

　　對于正在尋找抑郁癥新療法的研究者來說，麻醉劑氯胺酮（一種也被稱作K粉的致幻毒品）頗為誘人。即使在嚴重抑郁的情況下，這種藥物也能在幾小時內提升人的情緒。然而，在過去十年的研究中，幾種類似氯胺酮的藥物卻不能在臨床試驗中緩解抑郁。

　　現在，一些研究者認為他們知道各種原因了。新出現的證據顯示，科學家此前或許誤解了氯胺酮對抗抑郁的方式。也就是說，在設計既能提升情緒、同時又沒有氯胺酮的致幻效果的藥物時，他們試圖模仿的生物學機制是錯誤的。

　　今年5月20日，研究者將在生物精神病學學會會議上（譯者注：原文發表于5月2日）展示他們有關氯胺酮的成果。他們提出，氯胺酮的部分作用來自于它對神經膠質細胞的影響，后者是一種支持神經元的腦細胞。他們的發現，以及一些近期的研究都與長期以來有關氯胺酮如何生效的觀點有所矛盾——即氯胺酮能阻斷腦細胞表面上一種名叫NMDA受體的蛋白。NMDA受體在腦細胞間傳遞訊號。

　　會議上，一支由伊利諾伊大學芝加哥分校的神經科學家Mark Rasenick領導的團隊將會展示在人工培養的小鼠神經膠質細胞中進行的抗抑郁藥物試驗結果。研究者試驗的所有藥物都導致了神經膠質細胞膜上的一簇蛋白發生位置變化，指引細胞和它們的鄰居形成新的連接。但氯胺酮能在15分鐘內實現這一效果，其他常用抗抑郁藥物則需要三天。

　　除此之外，其他能阻斷NMDA受體，但不能抗抑郁的藥物完全沒有表現出這一效果。這意味著氯胺酮阻斷NMDA受體的能力或許不是它抗擊抑郁的主要武器。

　　Rasenick團隊并不是第一個提出氯胺酮可能另有作用機理的團隊。2016年5月，一篇發表在《自然》雜志上的論文提出，緩解小鼠抑郁的或許是氯胺酮的一種分解產物，而非氯胺酮本身。這種化合物影響的蛋白質是AMPA受體，而不是NMDA受體。

　　完成這項研究的團隊計劃于今年晚些時候在臨床試驗中試驗這種分解產物。但該論文的合著者Carlos Zarate表示，目前就完全拋棄NMDA受體假說為時尚早，人們還需要更多的數據。Zarate是美國國家心理衛生研究院的一位精神病學家。

　　其他人也表示贊同。“我們必須謹慎小心，不把（最新的）研究數據解讀為完全負面的，”Gerard Sanacora如此表示，他是耶魯大學的精神病學家。舉例來說，先前的嚙齒類動物研究顯示，阻斷NMDA受體也有抗抑郁的效果。

　　此外，那么多阻斷NMDA受體的類氯胺酮藥物（包括制藥巨頭羅氏、輝瑞和阿斯利康的候選藥物）都在臨床試驗中敗北的原因或許十分平淡無聊：有可能是受試者用藥的劑量太小、頻率太低，不足以提升他們的情緒；在有對照組的試驗中，安慰劑效應也使得決定一種精神治療藥物是否有效變得十分困難。

　　氯胺酮模仿者

　　很多研究者的目標仍然是研制出一種有效的氯胺酮替代品。雖然越來越多的醫生給他們的病人開出了氯胺酮處方，但這種藥必須通過靜脈注射，還會讓病人產生眩暈的“靈魂出竅”感，而且很容易被濫用。

　　仍在試驗NMDA受體抑制藥物的藥企正試圖理解有關氯胺酮以及可能的模仿藥物的最新發現意味著什么。“我們必須把這些都分析明白，”David Nicholson說，他是美國艾爾健（Allergan）制藥公司的首席研發官。今年二月，艾爾建開始用一種名叫rapastinel的分子藥物治療大約500位患者，這種藥物能與NMDA受體結合，并在早期試驗中取得了不錯的效果。

　　然而，在研究者試圖理解是什么讓氯胺酮如此有效的過程中，最為持久的謎團仍然是關于氯胺酮本身的。斯坦福大學的精神病學家Alan Schatzberg推測，氯胺酮能以多種方式抗擊抑郁：通過一種目前未知的機制飛速發動這個過程，然后阻斷NMDA受體，永久性重塑大腦。

　　Schatzberg同時指出，氯胺酮能和嗎啡一樣，迅速與大腦中的阿片受體結合，這或許能解釋它的作用為什么在幾小時內就如此明顯。還有一些研究發現，如果抑郁癥患者能經歷氯胺酮帶來的“靈魂出竅”感的話，就更有可能從氯胺酮中受益，這意味著這種感覺或許也和氯胺酮作用于人體的主要機理有關。

　　與此同時，人們仍在尋找能夠復現氯胺酮提升情緒能力的藥物。這或許會很困難，紐約市氯胺酮治療中心的主席兼精神病學家Steven Levin表示。“氯胺酮是一種非常“輕佻”的藥物。它能出現在許多地方，發揮許多不同的作用。”