安羅替尼怎么用？專家共識告訴你

　　隨著晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一線、二線治療的發展，患者的生存獲得了改善。但對于一線、二線治療失敗的中國晚期NSCLC患者，現有的三線治療手段較為缺乏且無統一標準。

　　鹽酸安羅替尼是我國自主研發的1.1 類新藥，是一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，該藥在晚期 NSCLC 的三線及以上治療晚期 NSCLC的有效性及安全性已經在臨床研究中獲得了肯定，2018 年 5 月 9 日國家食品藥品監督管理總局(CFDA)批準其上市。

　　一、適應證

　　鹽酸安羅替尼單藥適用于既往至少接受過 2 種系統化療后復發或進展的局部晚期或轉移性 NSCLC患者。 對于存在表皮生長因子受體(EGFR)基因敏感突變或間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因陽性的患者，在開始鹽酸安羅替尼治療前應接受過相應的標準靶向藥物治療后進展或不可耐受、且至少接受過 2 種系統化療后復發或進展。

　　1．二線治療后復發或進展的晚期 NSCLC 患者能夠從鹽酸安羅替尼治療中獲益

　　II 期臨床研究 ALTER 0302 和 III 期臨床研究 ALTER0303 結果均顯示，與安慰劑相比，鹽酸安羅替尼單藥用于晚期 NSCLC 患者三線及以上治療，患者的臨床獲益顯著。在 ALTER0303 研究中，與安慰劑組相比，鹽酸安羅替尼顯著延長患者的 PFS 達 4.0 個月（HR = 0.25；P<0.0001），顯著延長 OS 達 3.3 個月（HR = 0.68；P = 0.001）。

　　2．EGFR 基因敏感突變陽性和野生型的患者，均能從鹽酸安羅替尼治療中顯著獲益

　　ALTER0303 研究亞組分析結果顯示，無論是 EGFR 基因野生型患者還是既往接受過靶向藥物治療失敗的 EGFR 基因敏感突變患者，鹽酸安羅替尼均能帶來 PFS 與 OS 的雙重獲益。

　　3．肺腺癌及肺鱗癌患者均可從鹽酸安羅替尼的治療中獲益

　　ALTER0303 研究根據病理亞組分析結果顯示，肺腺癌和肺鱗癌患者均可從鹽酸安羅替尼治療中獲益。相比于安慰劑，肺腺癌和肺鱗癌患者均觀察到 PFS 和 OS 獲益，療效總結見下表。

　　4．≥70 歲的患者多線治療失敗后可嘗試使用鹽酸安羅替尼

　　在 ALTER0303 研究中共納入 28 例 ≥ 70 歲的患者，結果顯示鹽酸安羅替尼治療對比安慰劑，顯著改善老年患者的 PFS 與 OS。安全性分析結果顯示老年患者接受鹽酸安羅替尼治療的主要不良反應事件（AE）為高血壓、手足皮膚反應和血促甲狀腺素（TSH）升高，多為 1-2 級，3 級 AE 發生率較低，無 ≥ 4 級 AE；此外，患者的總體耐受性良好，未進行過劑量調整。

　　二、給藥方案

　　鹽酸安羅替尼的給藥方式為 12 mg 1 次/d，早餐前口服，連續用藥 2 周停藥1 周，用藥期間如出現漏服，確認距下次用藥時間<12 h 時，不再補服。

　　三、禁忌證

　　中央型肺鱗癌或具有大咯血風險的患者、重度肝腎功能不全患者、妊娠期以及哺乳期婦女禁用鹽酸安羅替尼。

　　四、合并用藥及飲食注意事項

　　1.建議避免與 CYP1A2 和 CYP3A4 的抑制劑及誘導劑合用。

　　CYP1A2 誘導劑：孟魯司特、奧美拉唑、莫雷西嗪；

　　CYP1A2 強抑制劑：環丙沙星、依諾沙星等；

　　CYP3A4/5 誘導劑：利福平、利福布丁、利福噴丁、地塞米松、苯妥英、等卡馬西平或苯巴比妥；

　　CYP 3A4/5 抑制劑：酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑等。

　　2.柑橘、楊桃、葡萄柚和葡萄汁會影響細胞色素 P450 活性，應避免合用。

　　五、安全性管理

　　1.高血壓

　　既往罹患高血壓的患者開始鹽酸安羅替尼治療前應充分控制血壓，治療過程中應常規監測血壓；用藥6周內每天監測血壓，后續用藥期間每周監測血壓2~3次，發現血壓升高或出現頭痛頭暈癥狀時應及時就診并接受降壓藥物治療，必要時暫停鹽酸安羅替尼治療或進行劑量調整。

　　2.手足皮膚反應

　　需根據其嚴重程度采用支持治療或其他治療措施積極對癥治療，見下表。

　　3.出血

　　對于高出血風險患者，如存在出血風險、出血跡象或病史、用藥前4周內出現≥3 級的任何出血事件、存在未愈合創口、潰瘍或骨折、6個月內發生過動/靜脈血栓事件如腦血管意外(包括暫時性缺血性發作)、深靜脈血栓、肺栓塞及接受抗凝治療者，應在醫師指導下慎用鹽酸安羅替尼；具有出血風險、凝血功能異常患者亦應慎用鹽酸安羅替尼。

　　治療期間應密切監測凝血酶原時間和國際標準化比率，出現1級出血事件，如鼻出血、牙齦出血等，可進行標準治療；出現2級出血事件應暫停用藥，如2周內能恢復至2級以下，則將鹽酸安羅替尼下調1個劑量繼續用藥；如未能恢復至2級以下或調整劑量后再次出現，則應考慮永久停藥。 一旦出現≥3級的出血事件，則永久停藥。

　　4.肝功能異常

　　服用鹽酸安羅替尼時應監測轉氨酶和膽紅素，建議在治療開始前、每個周期后以及臨床需要時檢測轉氨酶及膽紅素等肝功能指標。

　　當發生 2 級轉氨酶或總膽紅素升高時應增加檢測頻率、發生 3 /4 級轉氨酶或總膽紅素升高時應暫停用藥，同時每周監測轉氨酶及總膽紅素 2 ～3 次，2 周內恢復至 2 級以下后，下調鹽酸安羅替尼 1 個劑量后繼續用藥；如下調劑量后 3/4 級轉氨酶或膽紅素未好轉，則建議永久停用鹽酸安羅替尼。

　　5.蛋白尿

　　建議患者每 6 周檢查尿常規，對連續 2 次尿蛋白≥ ++者需進行 24 h 尿蛋白測定，根據不良反應嚴重程度采取包括暫停用藥、劑量調整和永久停藥等處理措施(見下表)。 腎功能不全的患者應在醫師指導下慎用鹽酸安羅替尼并密切監測。