基因突變賦予馬超凡耐力

　　馬堪稱地球上最卓越的運動員之一。它們奔馳時，每公斤體重的耗氧量是最健壯人類的兩倍。如此充沛的氧氣為馬的細胞注入能量，促使線粒體高效合成三磷酸腺苷（ATP）—— 一種為肌肉提供動力的化學物質。然而如此高速的能量生產會產生大量具有破壞性的活性氧分子（ROS），可能對細胞造成嚴重損傷。

　　馬是如何應對這種生物進化，最終演化為頂級耐力運動員的？科學家發現，一個關鍵突變使得馬能安全地產生大量ATP。這一特性幫助它們從數百萬年前像狗一樣大的動物，逐步進化為今天的樣子。3月28日，相關研究成果發表于《科學》。

　　關鍵突變發生在編碼KEAP1蛋白的基因上。KEAP1如同保安，通過與NRF2蛋白結合，阻止NRF2進入細胞核，否則NRF2會激活有助于減輕細胞損傷的應激反應基因。但ROS能促使NRF2掙脫KEAP1的束縛，從而進入細胞核啟動應激反應基因。

　　美國約翰斯·霍普金斯大學的眼科專家、臨床科學家Elia Duh作為本研究資深作者，最初研究的重點并不是馬，而對KEAP1-NRF2系統感興趣，因為該系統在激活應激反應基因方面的作用使其成為治療炎癥和衰老相關疾病的誘人靶點，如致盲性視網膜疾病、腸易激綜合征和神經退行性疾病。

　　Duh與美國范德堡大學的進化生物化學家Gianni Castiglione合作，對數百種脊椎動物基因組進行篩查，尋找KEAP1基因的顯著突變。

　　基因組分析顯示，鳥類幾乎完全丟失了該基因，這可能是適應飛行需求的進化結果。當他們將目光投向馬時，發現其KEAP1基因序列看似編碼了一個異常短小的蛋白，理論上這種蛋白是無功能的。但實驗顯示馬細胞培養物中該蛋白不僅存在且功能正常。

　　原來，基因組掃描使用的計算機算法存在誤判。該算法在KEAP1基因中檢測到CGA（編碼精氨酸）突變為UGA（即終止密碼子）的變異。通常，細胞機制會將UGA解讀為終止蛋白質合成的信號。但馬的遺傳系統通過“終止密碼子通讀”現象，將該位點重新編碼為半胱氨酸。這種在病毒中常見、多細胞生物卻極為罕見的現象，使蛋白質合成得以繼續。

　　Castiglione強調，替換為半胱氨酸具有特殊意義。KEAP1通過含有硫原子的半胱氨酸感知細胞應激——當ROS與這些硫原子發生反應時，KEAP1就會釋放NRF2。新發現的突變位點為KEAP1增加了另一個ROS作用位點，使其對應激更敏感，讓馬細胞對劇烈運動引發的細胞應激作出更快反應。

　　Duh指出，KEAP1的這種微調是“解開馬類進化之謎的關鍵遺傳要素”。Castiglione補充道：“一旦掌握了奔跑的秘訣，它們就能占領各種生態位。”該發現也為開發靶向KEAP1蛋白特定區域的新型藥物指明方向。