基因替代療法有望治療尼曼皮克病等系列溶酶體貯積癥

　　尼曼-皮克病（Niemann-Pick disease, NPD）又稱為鞘沉積病（sphingolipidoses），是一種溶酶體貯積癥，其特征在于神經變性和早期死亡。它是一種先天性糖脂代謝性疾病，影響著身體的多個系統，嚴重程度也各不相同。根據致病基因和疾病癥狀和患者體征，人們將NPD主要分為4種類型：A型（NPD-A），B型（NPD-B），C1型（NPD-C1）和C2型（NPD-C2）。

　　NPD-A是一個由編碼酸性鞘磷脂酶（ASM）的基因發生功能喪失性突變引起的，其中酸性鞘磷脂酶可將鞘磷脂水解成神經酰胺。患者出現精神發育遲滯，早期運動技能明顯喪失，認知能力下降和早逝。

　　NPD-A患兒生存率很低，通常在3個月時，出現肝脾腫大，并發育不良。少數患兒，在1歲之前發育正常，然后逐漸喪失思維能力和運動能力，患兒通常會出現廣泛的肺損傷——間質性肺病，從而引起反復發作性肺部感染，最終導致呼吸衰竭。

圖片來自Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aat3738。

　　基因替代療法已經證實可有效治療其他的單基因神經疾病。如今，在一項新的研究中，來自西班牙和美國的研究人員在非人靈長類動物中評估了注射編碼人酸性鞘磷脂酶（hASM）的腺相關病毒載體血清型9（AAV9-hASM）到小腦延髓池（cerebellomedullary cistern）中的安全性。他們也在這種疾病的小鼠模型（ASM-KO小鼠，即ASM基因敲除小鼠）中評估了它的治療益處。相關研究結果發表在2019年8月21日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Adeno-associated viral vector serotype 9–based gene therapy for Niemann-Pick disease type A”。

　　這些研究人員發現在非人靈長類動物的小腦延髓池中注射AAV9-hASM會導致大腦和脊髓細胞中的hASM基因廣泛表達，而且沒有表現出毒性跡象。

　　在ASM-KO小鼠模型中，這種注射導致腦脊液和不同大腦區域中的hASM表達，而且不會引發炎癥反應。相反，往小腦中直接注射AAV9-hASM會引發免疫反應。

　　這些研究人員還確定了往小鼠的小腦延髓池中注射AAV9-hASM的最低有效治療劑量。在注射兩個月后，這種治療阻止了ASM-KO小鼠的運動和記憶障礙、鞘磷脂（SM）積聚、溶酶體增大和神經元死亡，并且它們的存活率。

　　他們在來自接受小腦延髓池AAV9-hASM注射的ASM-KO小鼠模型的血漿中檢測到ASM活性，同時還在這些小鼠中發現鞘磷脂水平下降和肝臟中的炎癥減少。

　　由此可見，這些研究結果支持在未來針對小腦延髓池注射開展基于AAV9的基因治療臨床試驗以便治療NPD-A和其他的溶酶體貯積腦疾病。