南醫大周愛冬團隊揭示多不飽和脂肪酸代謝在膠質母細胞瘤中新機制

南方醫科大學基礎醫學院教授周愛冬團隊及其合作者，研究發現多不飽和脂肪酸代謝促進膠質母細胞瘤發生并介導免疫治療耐藥。近日，相關成果在線發表于《臨床研究雜志》（Journal of Clinical Investigation）。

論文共同通訊作者周愛冬表示，該研究發現膠質母細胞瘤（GBM）中TNF受體相關因子3（TRAF3）缺失誘導的多不飽和脂肪酸（PUFA）代謝，能抑制細胞內PUFA積累和脂肪酸過氧化，并導致GBM細胞對CD8⁺T細胞不敏感和免疫治療抵抗。

該研究對TRAF家族所有成員進行了泛癌表達分析，發現TRAF3是唯一與腫瘤良好預后相關的成員，且在膠質瘤中具有特異性。以往研究顯示TRAF3特異表達于髓系和淋巴樣細胞，該研究的Bulk-RNA測序和單細胞測序分析表明：TRAF3主要表達于腫瘤細胞，且其表達水平隨腫瘤惡化程度升高而顯著降低。

甲基化測序分析表明，TRAF3啟動子的高度甲基化是TRAF3在GBM下調表達的主要原因。該研究通過蛋白質譜實驗鑒定TRAF3能與烯酰輔酶A水合酶（ECH1）相互作用，TRAF3介導ECH1 K63依賴的泛素化，從而抑制ECH1的線粒體轉位。與飽和脂肪酸進入線粒體直接進行β-氧化不同，PUFA需要先進行不飽和鍵的變構才能進行β-氧化。ECH1作為催化3,5-二烯酰基-CoA異構化為2,4-二烯酰基-CoA的關鍵酶，對于PUFA變構及后續有效的β-氧化至關重要。該研究發現，GBM細胞中TRAF3缺失能誘導ECH1的線粒體轉位，促進PUFA β-氧化，從而避免PUFA積累導致的脂肪酸過氧化和線粒體損傷。

由于PUFA積累導致的脂肪酸過氧化是鐵死亡以及由此介導的CD8⁺ T細胞腫瘤殺傷的重要原因，該研究通過功能回復實驗證實TRAF3能有效提高鐵死亡誘導劑對GBM細胞的殺傷作用，還能顯著提升抗PD-L1抗體在GBM中的免疫治療效果。因此，靶向TRAF3-ECH1通路介導的PUFA代謝并聯合免疫治療是膠質母細胞瘤重要的潛在治療策略。

相關論文信息：https://doi.org/10.1172/JCI178550