全球人類基因組研究“最后一塊拼圖”找到了

東南亞人群基因組計劃概念圖。受訪者供圖

東南亞是全球最重要的人類演化區域之一。該地區人群擁有極高的遺傳多樣性，但基因組學研究卻長期缺失，制約了人類環境適應性進化與疾病遺傳機制的深度解析，因而被稱為全球人類基因組研究“最后一塊拼圖”。

中國科學院昆明動物研究所（以下簡稱昆明動物所）聯合東南亞多國科研機構，歷時10年攻關，終于找到了這塊“拼圖”。5月14日，發表于《自然》的“東南亞人群基因組計劃”首期成果（SEA3K），首次系統揭示了東南亞大陸復雜的人群遺傳結構與演化歷史。

“這件事情很早就想做了。這次發表的是一期成果，二期研究也已啟動。”昆明動物所研究員宿兵對《中國科學報》說。該研究作為中國主導的跨國合作范式，為解析人類生物多樣性樹立了新標桿，也是“一帶一路”科技合作的典范。

構建東南亞人群遺傳變異數據集

東南亞大陸（MSEA）是人類遷徙與文化交流的重要樞紐。然而，該地區的基因組學研究長期缺失，嚴重制約了人類環境適應性進化與疾病遺傳機制的解析。

據統計，盡管東南亞是全球土著人群最多的地區——占1/3，但在已報道的全球67萬例人群全基因組測序數據中，只有1.6%是東南亞人群，并且僅包含163個土著人群個體。

為填補該基因組研究的空白并解碼東南亞人群的遺傳演化過程，昆明動物所牽頭，聯合泰國、柬埔寨等東南亞多國的34個科研團隊，組織發起中國西南與東南亞人類學聯合研究聯盟（CASEAC），組建跨學科協同攻關團隊。

“10余年來，我們深入東南亞大陸雨林采樣，在確保符合當地倫理規定的基礎上，做好交流溝通，還要對土著的文化、語言背景有所了解。”論文共同通訊作者宿兵告訴《中國科學報》。

他們采集了涵蓋五大語系、6個國家、30多個地方的東南亞人群樣本，成功完成了3023例深度全基因組測序，包含40例高精度長讀長測序數據，構建了目前最完整的東南亞人群遺傳變異數據集——SEA3K。

遺傳結構與主要地理分布一致

研究人員通過全基因組測序等工作，識別出超過2000萬的短序列變異和近2.5萬個結構變異是東南亞人群中新發現的遺傳變異。

通過數據分析，研究人員首次精確描繪了東南亞與東亞人群的遺傳親緣性及地理分化模式。

他們發現，大多數東南亞人群的遺傳結構與其主要地理分布格局一致，而非按語系聚類，表明人群間的分化主要通過地理隔離形成，印證了該地區復雜的遺傳交融與語言更替歷史。

東南亞人群中檢測到4種關鍵遺傳成分，其中最主要的一類是在柬埔寨及安達曼群島人群占主導的獨特古老成分，可能源自古老人群。此外，研究證明了東南亞人群在末次盛冰期經歷了巨大的瓶頸效應，而后在農業擴張驅動下呈爆發式增長。

適應熱帶雨林環境的基因“密碼”

我國西南與東南亞地區獨特且多樣的氣候條件以及地理環境，是該地區人群多樣性的重要原因之一。其中，熱帶雨林環境對當地人群的遺傳適應產生了深遠影響。

在該成果中，研究團隊鑒定出44個受到強烈正選擇的區域，涵蓋89個基因，其中72個是首次發現的正選擇靶點。這些基因的功能涉及體質、免疫、代謝等適應性特征，揭示了東南亞人群適應熱帶環境的獨特進化策略。

例如，SLC24A5基因通過調控皮膚色素沉著抵御熱帶地區的強紫外環境；CDC42SE2基因可以減輕熱帶雨林地區蚊蟲叮咬反應；MRPS22基因促成的卷發表型可加速散熱等。

研究發現1號染色體上有一個長達443kb并在東南亞人群中有強烈正選擇信號的基因組區域。該區域包含了與卷發相關的TCHHL1、TCHH等基因，以及與皮膚屏障相關的FLG等基因，進一步說明東南亞人群中受選擇的基因與熱帶雨林環境適應密切相關。

同時，研究人員發現，自然選擇在東南亞人群的基因組調控序列和蛋白質編碼區都起作用，但是與非洲人群熱帶雨林適應的變異位點存在顯著差異。“這反映出東南亞土著人群與非洲土著人群在趨同演化上的獨特性。”宿兵說。

獨特的丹尼索瓦人基因滲入模式

目前大量關于古人類基因組的研究表明，現代人的基因組中至少存在兩種已滅絕古人類的基因序列遺存——尼安德特人和丹尼索瓦人。

其中，亞洲人中來自古人類丹尼索瓦人的基因滲入，因其豐富的模式和多樣的比例而受到廣泛關注。研究團隊對古人類基因滲入進行了系統分析，證明東南亞人群中確實存在多種丹尼索瓦人滲入模式。

除了之前報道的東亞人群的兩次滲入事件，該團隊首次在東南亞土著人群中發現了第3次基因滲入。

這一發現對人類進化具有重大意義，表明丹尼索瓦人可能廣泛分布在舊石器時代的亞洲東部地區，并且可能在東南亞大陸與現代人發生了多次混血。

地區高發疾病的進化模式

東南亞地處熱帶-亞熱帶，炎熱、潮濕的熱帶雨林環境塑造了當地人群豐富獨特的表型特征，以及占全球發病率1/3的熱帶高發疾病。這些疾病嚴重影響了該地區的人口健康和地區經濟發展。

為揭示東南亞地區高發疾病的進化遺傳模式，研究團隊通過對SEA3K數據進行系統注釋，鑒定出10個東南亞特異高頻的致病變異。

其中，最顯著的一個例子是α-地中海貧血相關基因HBA2上的一個新致病變異。該變異在東南亞人群中頻率高達28.6%，而在其他人群中幾乎為零。研究人員認為，這是地中海貧血風險變異與抗瘧疾之間平衡選擇的演化結果。

同時，研究首次發現了189個全新純合子基因功能喪失變異，覆蓋158個蛋白質編碼基因。這些變異為探索罕見病與遺傳變異的關聯提供了天然研究模型，對未來東南亞地區人群的疾病風險評估與遺傳咨詢具有重要意義。

宿兵介紹，目前該所聯合國際合作伙伴正式啟動“東南亞人群基因組計劃”二期工程（SEA10K），意在構建覆蓋東南亞全域的萬人級高分辨率基因組圖譜，深度解析東南亞大陸人群與島嶼人群的遺傳多樣性關聯，為我國在東盟地區推進疾病聯防聯控、加強科技合作交流筑牢核心數據基石，并推動“一帶一路”健康科學合作邁向新高度。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08998-w