上海藥物所等構建靶向表皮生長因子受體突變肺癌的用藥推薦平臺

　　近日，中國科學院上海藥物研究所朱維良/徐志建團隊，聯合上海市肺科醫院謝冬團隊和南京醫科大學第一附屬醫院丁穎團隊，在Briefings in Bioinformatics上以D3EGFR: a webserver for deep learning-guided drug sensitivity prediction and drug response information retrieval for EGFR mutation-driven lung cancer發表研究文章。該研究通過構建表皮生長因子受體（EGFR）突變患者臨床用藥數據庫和EGFR突變藥物敏感性預測模型，有望輔助臨床醫生設計合理可靠的個體化治療方案。

　　肺癌是惡性腫瘤之一。EGFR是研究最為廣泛的肺癌驅動基因之一，也是開發治療非小細胞肺癌靶向藥物的重要靶標。隨著現代分子生物學技術和醫療水平的迅速發展，具有高選擇性和高安全性的靶向藥物成為當前肺癌精準醫療的重點研究方向。EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）是EGFR突變肺癌患者的標準治療選擇。臨床發現，不同突變型患者對藥物的治療效果存在差異性，且部分患者在藥物治療一段時間后會產生耐藥性突變。隨著基因測序方法的發展，許多臨床意義不明的新型EGFR突變類型被陸續鑒定出來，給這類突變患者的個體化精準醫療帶來了新挑戰。

　　為了解決臨床案例數據匱乏的問題，研究人員收集了近二十年EGFR突變肺癌患者的臨床治療相關文獻，由此構建了EGFR突變患者臨床用藥數據庫D3EGFRdb。D3EGFRdb中收集的突變患者案例主要包含三方面信息：個體特征，如突變位點、性別、年齡、吸煙狀況、病理學和采用的治療藥物等；用藥結果，如藥物響應、疾病進展時間、無進展生存期和總生存期等，藥物響應類型包括完全緩解、部分緩解、疾病穩定和疾病進展；其他信息，如臨床研究類型和原始文獻出處等。通過在PubMed數據庫中系統檢索，D3EGFRdb共收錄141篇相關文獻，包含1339例患者和257種突變類型。D3EGFRdb可根據已報道的患者治療案例為醫生提供有據可循的用藥決策依據，用于該研究中構建的計算模型的預測效果評價，還可作為未來其他研究人員開展此類相關研究的臨床數據資源。

　　通過對臨床案例進行分析，女性、60-79歲和非吸煙者是EGFR突變頻率較高的群體。這表明患者的個體特征與EGFR突變肺癌的發病率存在特定聯系。其中，患者的主要病理是腺癌。在突變類型和分布位點上，點突變是最常見的突變種類，其次是缺失型突變，主要包括外顯子21的L858R突變和外顯子19的缺失突變。

　　此外，研究人員進一步考察了深度學習算法快速預測特定突變型的藥物敏感性變化的可行性。深度學習算法具有神經網絡架構的靈活性，在預測藥物與靶標的相互作用方面取得了進展。同時，深度學習模型訓練過程不依賴蛋白質三維結構，可有效避免突變體建模結構的誤差影響。研究人員采用DeepPurpose庫構建了80種不同編碼器組合的深度學習模型，將EGFR-TKIs藥物結構和突變蛋白質的氨基酸序列及其對應的生物活性信息作為輸入數據，探索EGFR突變型與藥物敏感性之間的關系。其中，有17種預測模型在生物活性數據集上的十折交叉平均相關性R大于0.8，表明利用深度學習模型預測突變蛋白質和藥物的結合親和力具有可行性。

　　研究人員將這17種模型進一步應用于D3EGFRdb臨床數據集。由于訓練深度學習模型時采用的標簽是生物學活性數值，而D3EGFRdb庫的標簽是完全緩解、部分緩解、疾病穩定和疾病進展這四種藥物治療響應類型，因此需要再構建多分類邏輯回歸模型，將深度學習模型預測的藥物對不同突變型的親和力打分與臨床藥物響應類別進行關聯，進而處理多分類預測問題。研究發現當藥物編碼器為Morgan，突變蛋白編碼器為CNN時，綜合預測效果最佳，其在生物活性測試集上的相關性為0.86，在D3EGFRdb臨床案例集上的準確率為0.81，在外部臨床數據集上的準確率為0.85。基于此，研究人員將Morgan+CNN深度學習模型作為EGFR突變蛋白藥物敏感性預測的最終模型，并命名為D3EGFRAI。

　　臨床案例分析表明，擁有同種突變型的不同患者在服用同一種藥物后可能出現不同的臨床藥物響應。為此，D3EGFRAI模型同時輸出了每種藥物響應的預測概率，這將有助于更好地評估各藥物的治療效果。多數突變-藥物體系可能存在一到兩種概率較高的藥物響應，這可能與患者個體差異和其他現實環境下的復雜因素有關。

　　研究人員整合D3EGFRdb數據庫和D3EGFRAI模型構建了D3EGFR在線平臺，為用戶提供EGFR突變患者的病例檢索和臨床藥物響應預測服務。

　　研究工作得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃等的支持。