上海交大Hepatology文章解析癌轉移新機制

　　來自上海交通大學醫學院、上海人類基因組研究中心的研究人員在新研究中證實，Argonaute2通過上調黏著斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)的表達，促進了肝癌轉移。相關研究論文發表在4月22日國際著名肝臟疾病雜志Hepatology(最新影響因子11.665)上。

　　文章的通訊作者是現任職上海交通大學醫學院瑞金醫院和國家人類基因組南方研究中心的韓澤廣(Ze-Guang Han)教授。主要的研究方向有醫學基因組和蛋白質組學應用研究;克隆人類新基因并進行基因功能研究;肝癌發病機制。在Nature、Nature Genetics、PNAS等國內外一流學術雜志發表論文數十篇。

　　肝細胞癌(HCC)是全世界最常見的癌癥類型之一，在全球范圍內腫瘤相關性死亡因素中排名第三，全球每年有超過50萬新患者。我國是肝癌高發國家，每年約有11萬人死于肝癌。當前肝癌的預防和治療是一個世界性的難題，至今仍缺乏有效治療手段。盡管外科手術是肝癌治療首選方式，但由于復發率高、抗化療藥性強，且腫瘤細胞能逃避人類自身機體免疫，整體治療效果不理想。因此，深入了解肝癌轉移的機制對于開發更有效的治療策略，改善疾病結局具有重要的意義。

　　Argonaute蛋白是一個高度保守的家族，該蛋白家族包括許多成員，它們組成了RNA誘導的沉默復合體的核心元件，是RNA干擾所必須的。近年來的研究證實，Argonaute家族成員Argonaute2 (Ago2)在短干擾RNA(short interfering RNA)介導的基因沉默中發揮著重要的作用。

　　在這篇文章中，研究人員探討了Ago2對于肝癌腫瘤形成和轉移的影響。他們發現相比對應的鄰近非腫瘤肝臟，肝癌樣本中的Ago2常常上調。有趣的是，他們證實Ago2促進了肝癌細胞增殖、非錨定形式的克隆形成、遷移、致瘤性和體內腫瘤轉移。相反，抑制Ago2則可以限制肝癌細胞非錨定形式的克隆形成、遷移和體內腫瘤轉移。

　　然而令人驚訝的是，研究人員發現已知與腫瘤轉移相關的microRNAs卻似乎并沒有隨肝癌細胞中Ago2過表達而失控;甚至抑制負責 microRNA生物合成的Dicer，也不能消除Ago2在肝癌細胞中的作用。研究人員通過進一步的機制研究證實，Ago2過表達導致了一個眾所周知與腫瘤轉移相關的分子FAK上調。染色質免疫沉淀分析顯示，Ago2可結合FAK啟動子，觸發其轉錄。而利用熒光原文雜交，研究人員證實在染色體8q24這一最頻繁擴增的DNA區域上，Ago2的DNA拷貝數明顯增多。

　　這些數據表明，由于基因組DNA擴增導致了Ago2過表達。通過上調FAK轉錄，Ago2促進了肝癌形成和轉移。從而提供了關于肝癌進展分子機制和Ago2功能的新認識。