長期以來，科學家一直試圖將基因工程細菌引入腸道來治療疾病。在過去，這些嘗試主要集中于改造常見的實驗室大腸桿菌菌株，這種菌株無法與適應宿主的本地腸道細菌競爭，從而大幅度地降低了療法的效果。
現在，來自美國加州大學圣迭戈分校的一組研究人員成功地從人類和小鼠腸道微生物群中收集了原生的大腸桿菌，并發現它們有治療糖尿病等疾病的潛力。該發現8月4日發表在《細胞》雜志上。
“腸道微生物群是非常多變的，它們會不斷變化，這讓外來細菌更難以‘適應’宿主的倡導環境。”加州大學圣迭戈分校醫院的胃腸病學家兼本論文通訊作者Amir Zarrinpar說，“對于以前從未在哺乳動物體內存活過的細菌來說，在哺乳動物腸道的微生物群落‘落腳’是非常大的挑戰，因為消化系統中有非常多的防御措施來防止細菌入侵者占據腸道。”
研究人員設計了一種解決這個問題的方法：直接從宿主身上收集大腸桿菌。“我們體內的細菌特別適應我們的身體環境，比如我們吃的食物種類、身體狀態或常見壓力，以及基因背景等。”Zarrinpar說，“這種不斷變化的環境對它們而言是常態。”這是原生細菌的一大優勢，使它們成為基因工程改造的理想候選者。
“我們已經將這些細菌改造，并確保其能生活在目標宿主腸道微生物群中，并有可能生產潛在藥物。”Zarrinpar說，“我們知道大腸桿菌可以攜帶致病基因并導致疾病，現在我們才意識到，如果把一種有益的基因放入，它可以幫助我們治療慢性疾病。”
研究小組首先收集了宿主的糞便樣本，并提取了大腸桿菌進行進一步修飾。Zarrinpar說：“我們對細菌說：嘿，我們會給你一種新的超能力，你可能不會直接從中受益，但我們會把你放回你能茁壯成長的環境。”
實際上，研究小組給它們提供的超能力是一種叫做膽鹽水解酶（BSH）的蛋白質。在進行一次治療后，研究人員在小鼠的整個腸道中都發現了帶有BSH的大腸桿菌，它們在宿主的整個生命周期中都保持著BSH活性。該小組還發現，BSH活性能夠對治療小鼠糖尿病產生積極影響。
這比使用非原生實驗室工程菌株進行類似處理（通常需要多次治療）有了顯著的改進，后者在宿主腸道中的停留時間不像Zarrinpar團隊發現的原生大腸桿菌那樣長，也不像原生大腸桿菌那樣穩定。
此外，研究人員還對從人類腸道中提取的大腸桿菌進行了類似的修改。
雖然，他們已經展示了實質性的成果，但改造原生細菌也帶來了另一些挑戰。“原生細菌非常耐改造，這是它們先天防御機制的一部分。”Zarrinpar說。他們的數據表明，將一個基因植入原生細菌的成功率是植入實驗室菌株成功率的1/100左右，但Zarrinpar團隊正在優化這一過程。Zarrinpar說：“現在有許多新的基因工程工具可以讓我們更有效地改造這些細菌。”
研究人員計劃使用這項技術來尋找治療更多疾病的方法。“我們對這個療法抱有很大的希望，這項技術可能會打開微生物組療法的新天地，從而治療許多不同的慢性和遺傳疾病。”Zarrinpar說。
相關論文信息：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.050
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