美國新藥批準情況2006年回顧和2007年展望

　美國在2005年和2006年的新藥批準數量都不多。現在的新藥研發投入多、產出少，但分析家認為現在是一個平穩的新藥研發時期，許多公司變得更注重實用性，致力于擴大原有藥物的治療范圍和擴展市場。近日出版的《自然·藥物發現》刊文介紹了2006年美國FDA新藥批準情況，并對2007年的前景進行了展望。 

　　2006年： 

　　重大疾病治療藥占據半壁江山 

　　2006年，美國食品藥品管理局（FDA）僅批準了18個新分子實體（NME），與2005年的數目一樣。另外還批準了4個生物制品。據FDA新藥辦公室負責人披露，新藥申請（NDA）數量的減少直接導致了新藥批準數量的下降。當前，制藥工業界的競爭越來越激烈，排名前10位的制藥公司的新藥批準數量少于2006年批準NME總數的50％。其中，輝瑞公司和默克公司情況較好，推出了幾個一線治療藥物。 

　　默克公司去年新藥中的拳頭產品是2型糖尿病治療藥物Januvia （SitagliptinPhosphate）。它是第一個獲準上市的IV型二肽基肽酶（DPP4）抑制劑，預計是本年度年銷售額達到10億美元的少數 “重磅炸彈”式藥物之一。輝瑞公司的重點新藥產品是戒煙藥即煙堿類乙酰膽堿受體部分激動劑Chantix（Varenicline），以及首個胰島素吸入劑Exubera。同時，這兩家大公司也致力于抗腫瘤藥的研發。 

　　對信號轉導通路和致癌因子認識的不斷深入，使我們可以用新的機理開展癌癥治療藥物的研究。2006年默克公司開發了首個預防子宮頸癌的疫苗Gardasil，它的另一個產品--組蛋白去乙酰酶抑制劑Zolinza（Vorinostat）也獲批準，用于皮膚T細胞淋巴瘤，這兩種藥都是基于實驗胚胎學的癌癥療法之一。MGIPhar鄄ma公司的去甲基化藥物Dacogen（Decitabine）可治療導致白血病的骨髓發育不良綜合征。輝瑞公司開發的Sutent（SunitinibMalate）是首個多靶向激酶抑制劑，可特異性抑制多重受體酪氨酸激酶。布邁施貴寶公司的第二代激酶抑制劑Sprycel（Dasatinib）是另一獲得批準的靶向治療藥物，治療伊馬替尼（格列衛，諾華公司）耐藥的慢性骨髓白血病，其治療機理與伊馬替尼相似。該藥的研發周期很短，說明對疾病分子機制的充分了解可加速下一代腫瘤治療藥物的開發。 

　　2006年抗感染藥的研發情況也較好，在獲得批準的NME中占到將近1/3，但此領域幾乎沒有真正意義的創新產品。AxcanScandipharm公司的Pylera通過消除幽門螺桿菌治療十二指腸潰瘍，基本上是現有藥物的組合。其他新藥大多數是對已有抗真菌藥和抗病毒藥的改進，少見抗細菌藥的開發。 

　　2007年： 

　　罕見病治療藥將持續增長 

　　由于開發針對發病率高的疾病的創新性高效藥物存在許多困難，所以制藥公司把目光投向治愈幾率較高的疾病。 Myozyme（AlglucosidaseAlfa）和Elaprase（Idur鄄sulfase）就是近年來發展起來的罕見代謝紊亂癥酶替代療法的延續。上述藥物與Dacogen和Veregen（治療生殖器疣，MediGene公司）的上市，說明一些公司正在摒棄開發市場更大但存在激烈競爭和很大風險的創新藥物，而轉向罕見病治療藥物。專家認為，這意味著開發“重磅炸彈”藥物時代的結束，而更傾向于實用化。僅采用開發“重磅炸彈”式藥物作為惟一持續發展之路目光短淺，未來的罕見病治療藥物批準數量將持續增長。 

　　目前，不少制藥公司正通過開發罕見病治療藥物來拉動未來市場，如Alexion公司的治療突發性夜間血紅素尿癥的Eculizumab（Soliris）和BioMarin公司的治療苯丙酮尿癥的Aapropterin（Phenoptin）均在2007年值得關注。值得一提的是，Soliris是針對突發性夜間血紅素尿癥的惟一治療藥物。 

專家認為，2007年的新藥批準數量至少與2006年持平。賽諾菲安萬特公司的減肥藥Acomplia（Rimona鄄bant）、諾華公司治療糖尿病的DPP4抑制劑Vildagliptin（Galvus）和治療高血壓的血管
緊張素酶抑制劑Aliskiren（Tekturna）、禮來公司治療糖尿病視網膜病變的藥物RuboxistaurinMesylate（Arxxant）將有望在2007年獲得批準。 

　　抗腫瘤藥物在2007年也會獲得豐收。繼Sprycel之后，諾華公司在2007年又推出了第二代BCR- ABL激酶抑制劑Nilotinib（Tasigna）。其他有希望的一線癌癥用藥包括由Wyeth公司開發的mTOR（雷帕霉素的哺乳動物靶標）抑制劑 Temsirolimus（Torisel）、葛蘭素史克公司開發的第一個小分子ERB1/2抑制劑Lapatinib（Tykerb）。據最新消息， FDA最近已批準了Tykerb與希羅達（卡培他濱）聯合用于治療腫瘤過度表達HER2基因以及那些已接受過蒽環類抗生素、紫杉醇和曲妥珠單抗治療的晚期或轉移性乳腺癌患者。該藥是首個針對此類患者的的每日口服一次的靶向治療藥物。另一個值得期待的是Dendreon公司的Provenge，它是第一個治療用癌癥疫苗，已證明對轉移性非激素依賴性前列腺癌患者有效。 

　　其他適應證藥物的安全性問題仍是新藥研發的主要障礙。2006年最令人失望的事件是FDA對 Neurocrine公司的睡眠藥茚地普隆的決定。FDA批準了其速釋劑型，但未批準其控釋劑型。由于已經在超過3000例患者中進行的Ⅲ期臨床試驗證明了茚地普隆的有效性和安全性，所以上述決定讓人感到意外，也給Neurocrine公司造成巨大的經濟損失。同樣，Cephalon公司的Sparlon （莫達非尼）治療注意力缺乏多動癥的適應證2006年8月也未獲批準。而莫達非尼的另外一個制劑作為促醒劑已在美國上市7年。這些事例說明了FDA正在采用反冒險策略。 

　　由于組織結構發生變化，一些藥物的上市時間會被推遲。如Celltech公司的Cimzia早在幾年前就可能被批準用于治療克隆氏病和類風濕性關節炎，但由于Celltech、輝瑞和UCB公司（收購Celltech后進入）之間發生權利轉讓問題，使Cimzia 的批準時間延遲至2006年底。另一種情況是，網絡化藥物公司模式可能會加快新藥研發。大型制藥公司可通過小規模的并購、研發協作和廣泛的權利許可進行新藥創新，而不是僅依靠其自身研發。 

　　2007年制藥公司的并購也更加激烈。在2006年，排名前40位的制藥公司和生物技術公司花費160多億美元吞并了20多個生物技術公司和專業化藥物公司。另外，制藥公司同時注重了加強自身研發能力，如葛蘭素史克公司建立了頂級的藥物研發中心。