6月20日Nature雜志生物學精選

　　始祖鳥在進化史上的地位得以恢復

　　A Jurassic avialan dinosaur from China resolves the early phylogenetic history of birds

　　過去二十年在中國有關長羽毛獸腳類恐龍的發現，使我們對鳥類演化及飛行起源的認識發生了巨大改變，其中包括這樣一個觀點的提出：著名的始祖鳥化石與現代鳥類的祖先也可能還有一些距離。現在，隨著另一只像鳥類的恐龍在中國遼寧省“髫髻山組”(中-晚“侏羅紀”)的發現，始祖鳥又回到了其應有的位置。新的系統發生分析恢復了始祖鳥作為一種早期分化的“鳥翼類”的地位，也重新將“傷齒龍”確定為“鳥翼類”的姐妹類群。這些結果與中-晚“侏羅紀”鳥類在亞洲的早期分化以及鳥類靠拍打前肢來飛行的行為的單一起源觀點是一致的。

　　HIV-1怎樣引起細胞死亡

　　HIV-1 causes CD4 cell death through DNA-dependent protein kinase during viral integration

　　人們知道，CD4+ helper T-細胞(重要免疫調控因子)會被HIV-1感染清除，但該病毒是怎樣引起細胞死亡的卻一直不清楚。在這項研究中，Gary Nabel及其同事發現，HIV-1結合是觸發CD4+ T-細胞死亡的必要和充分條件，其結合通過“DNA-依賴性蛋白激酶” (DNA-PK) (DNA修復機制的一部分)的激發以及p53的磷酸化來觸發細胞死亡。這項工作也許可幫助解釋病毒庫在被HIV感染的患者身上是怎樣建立的，并且也表明：用“整合酶”或DNA-PK抑制藥物來治療也許能延長CD4細胞的存活時間和延遲艾滋病的發展。

　　紊亂核心蛋白中變構相互作用的調控

　　Modulation of allostery by protein intrinsic disorder

　　細胞功能依賴于錯綜復雜的信號作用網絡，這些網絡包含多個蛋白信號作用核心，它們與幾個合作伙伴發生相互作用，來調控多個下游信號。對這樣一個核心(即腺病毒“早期區域1A” (E1A) 致癌蛋白)所做的這項研究，利用新穎的單分子FRET測定來克服整合問題，直接探測E1A與兩個關鍵合作伙伴的變構相互作用。這些結果顯示了一個引人注目的合作性調制方式，它是由多種相互作用及E1A相互作用主題(interaction motifs)的有無調控的。變構相互作用的這樣一種調制方式，可能是內在紊亂的核心蛋白(hub proteins)的一個共同特征。

　　神經退化疾病的治療目標

　　RAS–MAPK–MSK1 pathway modulates ataxin 1 protein levels and toxicity in SCA1

　　大腦中突變蛋白(有時或是野生型蛋白)的毒性積累是遺傳性神經退化疾病病理的一個常見原因。減少這種積累可逆轉疾病表現型。Huda Zoghbi及其同事制定了一個“交叉物種基因篩選策略”，用來識別有可能降低“ataxin 1”(“1-型脊髓小腦性共濟失調”致病蛋白)水平的藥物作用目標。該策略揭示了多個治療目標 (RAS–MAPK–MSK1)。當這些目標被抑制時，它們可降低“ataxin 1”水平，抑制其在人類、小鼠和果蠅身體中的毒性。

　　Gumby蛋白是線性泛素特異性“去泛素化酶”

　　The linear ubiquitin-specific deubiquitinase gumby regulates angiogenesis

　　小鼠的gumby突變與胚胎中致命的血管生成缺陷有關。Sabine Cordes及其同事發現，gumby基因編碼一種“去泛素化酶”，這種酶專門識別和分解線性泛素鏈;他們還發現線性“泛素化/去泛素化”與Wnt信號作用和血管生成有關。在人類中，染色體5p15.2上含gumby的刪除與在“cri du chat綜合癥” (CdCS) 患者中所觀察到的智力遲鈍和顱面異常有關。雖然gumby并不是惟一被刪除的基因，但它也許通過其對線性“去泛素化”的影響來促成一些CdCS癥狀的出現。這項工作說明，gumby基因及調控“去泛素化-泛素化”平衡的相關通道對于抗血管生成療法可能會有意義。

　　cGAS對DNA的檢測

　　Structural mechanism of cytosolic DNA sensing by cGAS

　　先天免疫系統檢測細胞溶質DNA、發布有關其信號的機制，是人們有濃厚興趣的一個研究課題，因為它是檢測入侵的細菌和病毒的手段。細胞溶質DNA已知通過 DNA傳感器“cyclic-GMP-AMP synthetase (cGAS)”的激發來誘導I-型干擾素;cGAS催化一個“環狀二核苷酸”的合成，后者又激發一種名為STING (stimulator of interferon genes) 的蛋白。Karl-Peter Hopfner及其同事發表了cGAS的一個C-端碎片本身、在與UTP形成的復合物中、以及作為一個DNA–ATP–GTP復合物的晶體結構。在本期的一篇補充性論文中，Veit Hornung及其同事發現，cGAS的產物不同于以前被定性的“環狀二核苷酸”。相反，它是一種“非正統”的“環狀二核苷酸”，在鳥苷和腺苷之間有一個 2′–5′聯系。cGAMP (2′–5′) 的這種兩步合成可能會成為用于治療自免疫疾病的、以cGAS–STING軸心為作用目標的特定抑制藥物的開發工作的一個核心。