曹雪濤院士PNAS發表免疫學新成果

　　來自第二軍醫大學、浙江大學醫學院等機構的研究人員在新研究中證實，Rhbdd3蛋白是TLR3觸發的自然殺傷(NK)細胞活化的一種重要的負向調控因子，并揭示了其分子作用機制。這一研究發現發表在4月22日的《美國科學院院刊》(PNAS)上。

　　文章的通訊作者是現任職浙江大學醫學院和第二軍醫大學的曹雪濤(Xuetao Cao)院士，曹雪濤院士是我國著名的免疫學家，主要從事腫瘤免疫治療和分子免疫學方面的研究，曾在樹突狀細胞的免疫學和腫瘤的免疫與基因治療研究方面獲得重要成果，以通訊作者的身份在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol等國內外知名雜志發表論文上百篇。

　　NK細胞是一種重要的天然免疫細胞，通過釋放多種細胞因子及殺傷性物質介導免疫活化和免疫監視，在機體抵抗感染和腫瘤發生過程中發揮關鍵作用。隨著近年來對天然免疫應答中模式識別機制的認識不斷深入，發現NK細胞也表達多種TLR，尤其是與T細胞、B細胞、單核細胞相比表達更高水平的TLR3。已證實，當TLR3與其配體poly (I:C)相互作用后能以直接或間接的方式誘導NK細胞活化。

　　大量研究表明NK細胞功能紊亂參與了多種炎癥性疾病及自身免疫性疾病的病理過程。TLR3觸發的NK細胞活化在肝臟炎癥與損傷中發揮關鍵作用。因此，NK細胞活化受到免疫系統的精密調控，然而目前關于NK細胞功能負向調控機制的研究卻并不深入。

　　Rhbdd3(Rhomboid domain-containing protein 3)分子屬于一類含有Rhomboid結構域的蛋白家族，早期被稱為垂體瘤凋亡基因(pituitary tumor apoptosis gene，PTAG)，其廣泛表達于免疫細胞中。目前，對于包括Rhbdd3在內的Rhbdd成員在免疫中的作用仍不清楚。

　　在這篇新文章中，研究人員利用Rhbdd3缺陷小鼠展開研究。證實在受到TLR3刺激的NK細胞中Rhbdd3選擇性上調，反饋性地負向調控了 TLR3介導的NK細胞活化。Rhbdd3依賴于NK細胞與DC或Kupffer細胞的相互接觸，抑制了TLR3觸發的NK細胞IFN-γ和 granzyme B表達。研究人員證實Rhbdd3與12 kDa的DNAX激活蛋白相互作用，促進它的降解，由此抑制了TLR3觸發NK細胞中的MAPK激活。此外，他們證實，通過控制肝臟中NK細胞活化和累積，破壞NK細胞和Kupffer細胞的相互作用，Rhbdd3在抑制TLR3觸發的急性炎癥中起至關重要的作用。

　　這些結果表明，Rhbdd3是TLR3觸發NK細胞活化的一個反饋性抑制子，由此揭示了NK細胞活化的一個負調控機制，這一發現不但有助于深入了解NK細胞如何受到嚴格調節以維持生理條件下的免疫穩態，而且為NK細胞過度活化引發的相關疾病的控制提供了潛在的藥物靶點。此外，新研究還為闡明rhomboid蛋白在免疫中的功能提供了一些重要的線索。