?一項疫苗保護力指標提升128倍！

經過人工智能（AI）大模型的設計優化，疫苗序列的兩個體現保護力的最重要指標分別比傳統基準序列提升了128倍和20倍！5月3日，國際頂級學術期刊《自然》以少有的“預覽版快車道”，上線了上海生物醫藥企業斯微生物與百度美國研究院等機構合作的論文。他們首次將AI用于mRNA疫苗開發，并通過生物實驗驗證了優化序列的效果。此前，只有“阿爾法狗”“阿爾法折疊2”等少數論文獲得了《自然》的快車道上線。

據悉，該論文將在本月底的《自然》雜志紙質版出版。在AI應用于mRNA領域，這是首篇登上《細胞》《自然》《科學》（CNS）三大主刊的論文。而這也是中國科技企業首次以第一完成單位的身份在《自然》雜志發表論文。這一跨界合作的重要進展將進一步促進AI與生命科學的深度融合，縮短新藥研發周期、降低新藥研發成本，提高醫療診斷的準確性和效率。

設計更穩定高效的疫苗“分子機器”

“mRNA就好像一部生產蛋白質的分子機器，穩定性、翻譯效率是這臺機器兩個重要的性能指標。”論文共同通訊作者、斯微（上海）生物科技股份有限公司創始人、董事長兼CEO李航文博士解釋，mRNA疫苗就是將能夠編碼抗原分子的mRNA注射進人體，讓它不斷刺激免疫系統產生抵御病原體的抗體。然而，目前研發的mRNA疫苗分子非常“脆弱”，穩定性低，很容易在細胞內降解，不能持續編碼抗原。

在生命體內，mRNA分子由DNA轉錄而來，似乎沒有優劣之分。然而在不同物種之間，產生同一種蛋白質的mRNA卻有著不同的蛋白編碼效率。李航文說，這提示科學家，mRNA的序列是可以被設計與優化的。

在傳統mRNA疫苗設計中，研究者往往僅從密碼子偏好進行mRNA序列優化，忽略了其穩定性。但實際上，最終的蛋白翻譯量受到兩者的協同影響。如果能夠在維持mRNA序列高翻譯效率的前提下，提升其穩定性，就能得到更加有效的mRNA疫苗或藥物。

此次發表于《自然》雜志的實驗結果顯示，通過AI設計優化的mRNA序列在穩定性、蛋白表達和免疫原性等方面，明顯優于傳統方法設計的基準序列。

11分鐘設計最優序列，性能提升百十倍

從最基本的排列組合來看，mRNA比蛋白質的變化更多，甚至可以達到10的600次方，優化序列涉及海量計算。因此，利用AI對mRNA進行設計與優化將是大勢所趨。

在此次成果中，負責AI算法開發的是百度美國研究院。在與斯微生物的前期探討中，根據mRNA的生物學特點，李航文團隊提出了一個“降維”的設計思路：抓住生物分子穩定性的最根本特征——自由能（自由能越低，分子越穩定），通過計算，設計出穩定的mRNA序列。

根據這一思路，百度美國研究院研發了專門用于設計優化mRNA序列的高效AI算法LinearDesign，首次將自然語言處理領域中的“網格解析”概念拓展到了計算生物學領域，巧妙地將序列設計的海量計算簡化成了自然語言處理中的經典問題，讓“大海撈針”變成了“按圖索驥”——利用這種新算法，在普通電腦上僅需11分鐘，就能得到mRNA序列的優化結果。

研究者利用這種高效算法，對新冠病毒mRNA疫苗分子進行了設計優化。經過優化，原先的mRNA分子好像被修剪過的樹枝，所有枝蔓碎葉都被“清除”。

斯微生物對優化后的mRNA疫苗分子進行了生物學驗證。結果顯示，在穩定性、蛋白質表達水平以及免疫原性等多個衡量疫苗的重要指標上，利用該算法設計的新冠疫苗序列優于傳統方法設計的基準序列。在疫苗保護力最重要的兩個指標——疫苗序列結合抗體滴度和中和抗體滴度上，優化后的mRNA序列分別是傳統基準序列的128倍和20倍。

AI賦能mRNA研究還需更強算力支持

除了利用LinearDesign算法對新冠mRNA疫苗進行設計優化外，研究者還將該算法應用于水痘-帶狀皰疹病毒疫苗管線上進行了驗證，同樣獲得了滿意的結果。

“這充分說明，LinearDesign算法適用于編碼不同蛋白的mRNA序列設計，為用于傳染病、腫瘤和罕見病治療的各種mRNA疫苗或藥物管線的序列優化設計提供了更優思路。”論文共同通訊作者、LinearDesign算法主要發明人黃亮表示，這項研究涉及了AI、計算語言學、計算生物學、分子生物學、合成生物學、免疫學等多個學科，將對整個mRNA治療領域的發展起到極大推動作用。

為探索AI技術在小分子、蛋白/多肽、mRNA等場景的應用，目前，百度打造了完整的基于飛槳的生物計算平臺“螺旋槳PaddleHelix”，其中生物計算等大模型屬于百度文心大模型家族的一員。李航文表示，接下來斯微生物將在新的技術平臺及管線上更加注重AI應用，加速mRNA疫苗和藥物的開發。“這僅僅是邁出了AI賦能mRNA研究的第一步，未來我們還將嘗試從更多維度對mRNA進行設計優化，對算力的需求也會呈幾何級上升。”他透露，美國同行已經在嘗試利用量子計算機的算力來進行mRNA領域的計算研發。