人們最早發現手足口病的病原是柯薩奇A16（CA16），后來發現柯薩奇病毒A組4型、5型、9型、10型以及B組2型和5型等腸道病毒也可引起手足口病。自1969年首次分離到EV71以來，人們逐漸認識到EV71是手足口病的主要病原。此病傳染性強，常見全家發病，并可造成局部暴發流行。患者以4～5歲以下小兒多見，成人也可患病，但病情多較輕。一年四季均可發病，以5、6月份為多發。潛伏期2～5日。傳播途徑不僅是糞-口傳播，病毒主要通過人群間的密切接觸進行傳播，人群密集處易發生病毒的流行，幼托機構內的學齡前兒童是感染的高危人群。
感染初期患者表現為低熱、流涕、食欲下降、口痛、嘔吐、腹瀉等。口腔黏膜出現小皰疹，常分布于舌、頰黏膜、硬腭，也可以出現在扁桃體、牙齦及咽部等，皰疹破潰后形成潰瘍。在口腔病變的同時皮膚可以出現斑丘疹，以手足為多見，皮疹主要分布于手背、指間，偶見于軀干、大腿、臀部、上臂等處，呈離心性分布，斑丘疹很快轉為小皰疹，直徑約3～7mm，質地稍硬，自幾個至數十個不等，2～3日自行吸收，不留痂。大多數為良性過程，多自愈，但可復發，有時伴發無菌性腦膜炎、心肌炎等。在馬來西亞、我國臺灣省、新加坡、香港特別行政區、澳大利亞等地暴發的手足口病中，均出現與EV71感染有關的嚴重中樞感染，甚至發生致死性腦病、肺出血和心肌炎猝死。EV71累及神經系統多發生于5歲以下兒童，1～2歲幼兒發病率最高。