糖尿病腎病病因和發病機制不清。目前認為系多因素參與，在一定的遺傳背景以及部分危險因素的共同作用下致病。
1．遺傳因素
男性發生糖尿病腎病的比例較女性為高；來自美國的研究發現在相同的生活環境下，非洲及墨西哥裔較白人易發生糖尿病腎病；同一種族中，某些家族易患糖尿病腎病，凡此種種均提示遺傳因素存在。1型糖尿病中40%～50%發生微量白蛋白尿，2型糖尿病在觀察期間也僅有20%～30%發生糖尿病腎病，均提示遺傳因素可能起重要作用。
2．腎臟血流動力學異常
糖尿病腎病早期就可觀察到腎臟血流動力學異常，表現為腎小球高灌注和高濾過,腎血流量和腎小球濾過率（GFR）升高，且增加蛋白攝入后升高的程度更顯著。
3．高血糖造成的代謝異常
血糖過高主要通過腎臟血流動力學改變以及代謝異常引致腎臟損害，其中代謝異常導致腎臟損害的機制主要包括：①腎組織局部糖代謝紊亂，可通過非酶糖基化形成糖基化終末代謝產物（AGES）；②多元醇通路的激活；③二酰基甘油-蛋白激酶c途徑的激活；④已糖胺通路代謝異常。上述代謝異常除參與早期高濾過，更為重要的是促進腎小球基底膜（GBM）增厚和細胞外基質蓄積；增加腎小球毛
4．高血壓
幾乎任何糖尿病腎病均伴有高血壓，在1型糖尿病腎病高血壓與微量白蛋白尿平行發生，而在2型中則常在糖尿病腎病發生前出現。血壓控制情況與糖尿病腎病發展密切相關。
5．血管活性物質代謝異常
糖尿病腎病的發生發展過程中可有多種血管活性物質的代謝異常。其中包括RAS，內皮素、前列腺素族和生長因子等代謝異常。