維生素C是人體必需的營養素，我們可通過食用新鮮蔬菜和水果輕松補充維生素C。維生素C對人體有多種好處，而其在抗腫瘤中的作用，自上世紀70年代發現以來，受到了廣泛的關注，被認為在腫瘤的臨床治療中具有廣闊的前景【1】。然而，在之后的臨床試驗中，高劑量的維生素C并沒有展示出治療益處。這可能是由于口服維生素C的生物利用率太低，無法達到抗腫瘤的效果【2】。近幾年的研究發現，靜脈注射高劑量的維生素C對某些類型的實體瘤和血液瘤有較好的治療效果，然而其中的機制還不清楚【3】。8月18日紐約大學醫學院的Benjamin G. Neel等人在Cell上發表文章“Restoration of TET2 Function Blocks Aberrant Self-Renewal and Leukemia Progression”，首次證明恢復TET2的活性可以逆轉TET2缺失型細胞的自我更新能力，通過促進DNA的去甲基化，使細胞發生分化和凋亡。由于在基因水平上恢復TET2比較困難，研究者轉換思路，去尋找可提高TET2活性的藥物，最終發現添加維生素C可模仿TET2的恢復，阻礙白血病的發展，并提高白血病細胞對PARP抑制劑的敏感性【4】。
TET（ten-eleven-translocation）蛋白家族包括TET1,TET2和TET3基因。TET2蛋白是Fe2+和α-酮戊二酸依賴的雙加氧酶，可以將DNA上的5mC催化為5hmC。5hmC可通過堿基切除修復（BER）或脫羧反應去除，從而完成DNA去甲基化的過程。TET2基因缺失或突變是造血惡性腫瘤中最常見的突變之一，多為單等位基因的突變。TET2突變后往往與DNA的高甲基化水平和不良的預后相關，被認為是正常細胞向癌細胞轉化的早期驅動者，而TET2的缺失對疾病維持的作用還不清楚。
研究者首先構建了可逆的TET2敲低小鼠，包括四環霉素（doxycycline）誘導關（Dox-off）和開（Dox-on）兩套體系（圖1）。
在連續再移植實驗中，發現持續敲低TET2可保持細胞的自我更新能力，這與前人報道的TET2缺失的表型一致，并發現在第5代移植細胞中加入Dox，恢復TET2的表達，可抑制細胞的自我更新能力，說明TET2的持續缺失對造血干細胞的自我更新能力的維持起關鍵作用，而恢復TET2的表達可阻斷造血干細胞的自我更新能力。（圖2）
研究者通過測序分析，發現TET2的恢復改變了DNA甲基化的水平，影響了一大批與髓系細胞分化相關的基因，并最終引起增殖減少促進分化的表型，說明恢復TET2是治療造血系統疾病的新策略。然而在基因水平上修復已突變或缺失的TET2基因有一定困難，研究者轉而尋找可促進TET2活性的藥物。已有研究表明維生素C可結合TET2，并促進TET依賴的DNA去甲基化【5-8】。研究者們假設：維生素C可促進TET家族蛋白的活性，并在TET2缺失的造血干細胞中起到模擬TET恢復的表型。
研究者對細胞進行維生素C（L-AA）處理，發現在TET2部分缺失和完全缺失的細胞中，維生素C能顯著提高5hmC的水平，而在同時缺失TET2和TET3的情況下，維生素C的作用不明顯。（圖3）說明維生素C可通過TET3蛋白提高5hmC的水平。在功能試驗中，添加維生素C能抑制多種白血病細胞系細胞的增殖，并且維生素C的濃度越高，抑制效果越顯著。（圖3）需要注意的是，該研究使用的白血病細胞系，HL60,molm13等，均是TET2野生型的細胞，說明維生素C對腫瘤細胞的殺傷作用不局限于TET2突變型腫瘤細胞，而在這一點該研究沒有深入的探索。
最后，研究者綜合維生素C在DNA損傷修復中的作用，將維生素C與DNA損傷的敏感藥物PARP抑制劑olaparib聯合作用，發現對白血病細胞的殺傷力均大于單一用藥。（圖4）
值得注意的是，TET蛋白在多種實體瘤和血液腫瘤中均表現為低表達或功能缺失，該研究為TET2缺失的腫瘤治療提供了新的思路，在未來的臨床試驗中，高劑量的維生素C可作為化療佐劑，與PARP抑制劑等聯合用藥，達到更好的治療效果（下圖）。
此外，據The Scientist雜志報道，盡管這個工作表明了利用維生素C在治療白血病中潛在的重要價值，但是這篇文章的通訊作者之一 Benjamin G. Neel卻對將維生素C用作主要的抗癌藥物持謹慎的態度，他認為這并不是一個通用的抗癌治療手段，而是最好與其它一些去甲基化藥物聯合使用。Neel和另一位通訊作者Luisa Cimmino也表示，要警惕使用過量的維生素C，因為過量的使用并不會加大治療效果。