先天性糖蛋白糖基化缺陷導致的疾病

　　先天性糖蛋白糖基化缺陷（congenital disorders of glycosylation, CDG)是一組由常染色體隱性遺傳引起的糖蛋白合成缺陷而導致的疾病，可引起一系 列臨床表現[1]。糖蛋白的蛋白糖基化修飾是一個極 其復雜的過程，參與其中的酶種類繁多。糖蛋白糖 基化缺陷可累及多個臟器，如神經、造血、消化和生 殖系統等，從而引起多種多樣的臨床表現。該病最 早由比利時兒科醫師Jaeken等于1980年首次報 道。迄今根據缺陷的酶、缺陷部位已報道有19型, 見表1。

　　CDG的分型

　　糖蛋白由糖鏈和多肽鏈組成，其糖鏈又有O-糖 苷鍵連接的糖鏈和N-糖苷鍵連接的糖鏈2種。CDG 患者的缺陷發生在N-糖苷鍵連接的糖蛋白形成過 程。根據缺陷發生的環節可分為兩類：CDGI型為糖 鏈合成過程中及已合成的糖鏈與蛋白質多肽鏈結 合過程中發生缺陷而引起的疾病；而CDGII型為發 生在已與多肽鏈結合的糖鏈的延伸、修飾過程的缺 陷[3]。因缺陷的酶不同，兩型中又各自有一些亞型， 如CDGI型內目前發現的有CDG -I a至CDG -I l, CDGII 型中有 CDG -II a 至 CDG -IIg(表 1)。由于 參與蛋白糖基化修飾的酶種類繁多，隨著科學的發 展將會不斷發現更多的類型。

　　臨床表現

　　CDG的診斷首先基于臨床表現。CDG無特異性 臨床表現，患者任何器官（系統）均可受累，最常見 的是神經系統。不明原因的多臟器損害，特別是合 并智力運動發育落后、斜視、小腦萎縮和凝血功能障礙時均應考慮該病可能，對患者進行詳細的病史 調查與體格檢查，借助實驗室技術進行進一步的診 斷。以CDG -Ib型為例，致病病因為磷酸甘露糖異 構酶（phosphomannose isomerase)缺陷，患者嬰兒期主要表現為反復嘔吐和慢性腹瀉等胃腸道癥狀及 肝纖維化，一些患兒由于高胰島素血癥導致低血 糖，多不伴有畸形及智力運動發育障礙。

　　CDG可導致的臨床癥狀與體征：①胎兒水腫、 體重不增、小頭畸形和反復感染；②皮膚損害：乳頭 內陷、異常脂肪堆積、橘皮樣皮膚或魚鱗樣皮膚；③ 視覺器官損害：斜視、色素性視網膜炎、視神經萎 縮、眼組織缺損、白內障；④激素水平失衡：生長落 后、性腺發育不良、青春期延遲或無、高胰島素血 癥；⑤骨骼系統：骨質疏松、攣縮性關節炎和外生骨 疣；⑥凝血障礙：血栓形成、出血傾向和靜脈炎；⑦ 心臟損害：心肌病、心包積液和新生兒期心包炎；⑧ 胃腸系統異常：腹水、周期性嘔吐、慢性腹瀉、失蛋 白性腸病、肝脾腫大、肝炎樣表現、肝臟病理檢查可 見肝硬化及脂質、糖原空泡；⑨泌尿系統損害：蛋白 尿、先天性腎病綜合征、微囊變和新生兒期近端腎 小管病。

　　實驗室檢查

　　一般實驗室檢查借助常規化驗、影像學檢 查技術，對疑似患者進行系統檢查，以了解有無多 臟器受累以及受累的程度。①廣泛的神經系統檢 查，包括形體的發育和IQ的測定；②矯形醫師的評 估；③頭顱磁共振掃描(NMR)；④電生理檢測；⑤腎臟超聲波；⑥肝臟超聲波；⑦空腹血糖；⑧腎功能； ⑨肝功能；⑩內分泌系統的檢測，特別是甲狀腺素 (包括甲狀腺球蛋白）和促性腺激素；?凝血功能檢 測，包括因子K、因子XI、蛋白C、蛋白S,抗凝血因子III (ATIII)、肝素輔助因子II和補體系統；?全血 細胞計數，包括網狀細胞；?基因分析。其中①、②、 ④、⑤、⑥、⑦、⑧、⑨、⑩項應定期復查，如每年或隔1年1次。

　　2.2.2特殊實驗室檢查①血液轉鐵蛋白（trans?ferrins, TF)電泳：米用等電聚焦電泳（isoelectric fo?cussing, IEF)技術進行血液轉鐵蛋白分析，通過免疫 固定后進行銀染，可清楚地顯示轉鐵蛋白的糖基化 不完全的條帶分布，進行診斷（圖1)。由于缺陷部位 的不同，患者血液轉鐵蛋白IEF圖譜不同，因此，IEF 技術不僅有助于CDG診斷，也可對患者進行初步分 型。需要注意的是出生后1周內血液標本可能出現 假陰性。因此，IEF分析技術不能用于產前診斷。對于高危患者，應在出生后2?3個月復查，避免誤 診。另外，酗酒、半乳糖血癥和果糖不耐受癥等其他 原因也可引起繼發性的糖蛋白糖基化異常，患者血 液TF的IEF條帶類似CDG，需進行鑒別診斷。在迄 今發現的19個型別的CDG中，CDG-IIc患者血液 TF的IEF條帶與正常人相同，采用IEF不能進行診 斷。對于疑似病例，應進行其他糖蛋白（如過-抗胰 蛋白酶）分析以協助診斷[4]。②酶學分析和分子生物 學診斷：隨著對CDG的認識和醫學診斷技術的提 高，CDG的病因、缺陷蛋白與基因逐步明確，應用酶 學分析和分子生物學診斷技術可對患者的確診、產 前診斷、相關家系的遺傳咨詢提供更多的支持。

　　注：腦脊液作為標準以顯示轉鐵蛋白的各條帶：正常人血清的轉鐵蛋白條帶顯示為以帶4個唾液酸轉鐵蛋白含量最高的高 斯分布；CDGI型患兒的血清轉鐵蛋白則表現為帶2個唾液酸和無唾液酸轉鐵蛋白強度增高，帶4個唾液酸轉鐵蛋白強度減低； CDGII型患兒的血清轉鐵蛋白顯示為除了帶2個唾液酸和無唾液酸轉鐵蛋白含量增高外，帶1個唾液酸和帶3個唾液酸轉鐵蛋 白的含量也增高。非常清晰的條帶含量分布差異可用于CDG的診斷及初步分型

　　3 CDG 患者的管理

　　多數CDG患者尚無特殊治療方法，對癥治療頗 為復雜，需要對其病理生理有透徹的了解。CDG為 慢性進行性遺傳性疾病，累及多個器官，常引起患 者及其家族心理障礙，需要綜合、細致的管理。對于 智力、運動障礙的患者應給予物理治療、語言訓練； 對于合并畸形的患兒可進行矯形；隨訪中應定期進 行全身檢查，以了解疾病進展情況并及時實施妥當 的治療措施。

　　對伴有凝血障礙的CDG患者應格外加以重視, 其出血傾向和血栓形成常隨病程而加重。患兒如有 中風樣發作，應給予小劑量的乙酰水楊酸，劑量為 1 mg/(kg-d)。對于間歇性發病者，應注意預防脫水， 特別是伴有腸道感染者應及時靜脈補液，除監測血 氣、電解質和血糖外，還應測定凝血因子、蛋白C、蛋 白S和AT III。對于需要進行全身麻醉和外科手術 的患者，應注意避免禁食和脫水，通過持續靜脈輸 注能量合劑，盡可能縮短禁食時間。術前即使凝血 功能正常，亦應檢測其他凝血因子，特別是凝血因 子K和XI,以及蛋白C、蛋白S、AT III和肝素輔助因子II。

　　總之，由于缺少特殊治療方法，CDG的治療管理是一個綜合、細致的過程。可喜的是，CDG -Ib患者經口服甘露糖[1 g/(kg-d),分5次服用]治療，可獲得良好的療效[5]。對CDG發病機制的進一步研究， 將有助于探討疾病的治療。

　　參考文獻

　　1.Schachter H. Congenital disorders involving defective N -glyco?sylation of proteins. Cell Mfol Life Sci, 2001, 58(8): 1085?1104.

　　2.Jaeken J, Vanderschueren  -Lodeweyckx M, Caesar P, et al. Familial psychomotor retardation with markedly fluctuating serum prolactin, FSH and GH levels, partial TBG deficiency. increased serum arysulfatase A and increased CSF protein: a new syndromeUPediatr Res, 1980, 14( Suppl): 179.

　　3Jaeken J, Carchon H. What’s newin congenital disorders of glycosylation? Eur J Paediatr Neurol, 2000, 4(4): 163 -167.

　　4.

　　Fang

　　J, Peters V, Assmann B, et al. Improvement of CDG diagnosis by combined examination of several glycoproteins. JInherMfetabDis, 2004, 27(5):581-590.

　　5.

　　Niehues

　　R, Hasilik M, Alton G, et al. Carbohydrate deficient glycoprotein syndrome type I b. Phosphomannose isomerase deficiency and mannose therapy. J Clin Invest, 1998, 101(7): 1414-1420.