2018年度巨獻：癌癥免疫療法重磅級研究成果

　　時至歲末，轉眼間2018年就剩下最后的15天時間了，在即將過去的這一年里，科學家們在癌癥免疫療法研究領域取得了多項研究成果，本文中，小編就對2018年的重要研究成果進行梳理解讀，分享給大家！

　　【1】Science：特定腸道共生細菌能夠提高癌癥免疫療法的治療成功率

　　doi：10.1126/science.aao3290 doi：10.1126/science.aar2946

　　在一項新的研究中，來自美國芝加哥大學的研究人員證實特定的共生細菌---天然地棲息在腸道中的微生物群體---菌株能夠提高晚期黑色素瘤患者對免疫治療藥物的反應率。相關研究結果發表在2018年1月5日的Science期刊上。

　　盡管這些免疫系統增強藥物已引發某些癌癥的治療變革，但是大約僅35％的黑色素瘤患者從這種免疫治療中獲得了顯著的益處。在這項新的研究中，這些研究人員證實相比于26名（62％）對這種免疫治療不作出反應的患者，包括長雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）、產氣柯林斯菌（Collinsella aerofaciens）和屎腸球菌（Enterococcus faecium）在內的幾種特定細菌物種在16名（38％）對這種免疫治療作出反應的患者中更加豐富。

　　這些特定細菌在腸道中的存在似乎促進T細胞浸潤到腫瘤微環境中，并提高T細胞對癌細胞的殺傷作用，從而增加產生強效且持久的免疫反應的可能性。研究者Thomas Gajewski博士說，特定腸道細菌與對抗PD-1免疫治療藥物作出的臨床反應之間存在著較強的關聯性，這提示著“存在因果關系”，特定的細菌明顯地提高患者的抗腫瘤免疫反應。腸道菌群的作用比我們之前想象的更加深遠。

　　【2】Cell：新型免疫療法增強人體殺死癌細胞的能力

　　doi：10.1016/j.cell.2017.12.026

　　很少有癌癥藥物比免疫治療藥物---利用免疫系統檢測和殺死癌細胞的藥物，它們的作用機制非常類似于免疫系統在遭受傳染性微生物感染之后的作用方式---更令人激動人心。但是這些免疫治療藥物僅對一些患者有益，但對絕大多數患者仍然是無效的。癌細胞非常狡猾，它們有很多讓它們自己免受免疫攻擊的方法。

　　如今，在一項新的研究中，來自美國洛克菲勒大學的研究人員報道了一個避開癌癥的保護性屏障而使得免疫細胞更容易完成它們的工作的方法。這種方法著重關注被稱作骨髓衍生性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cell， MDSC）的免疫細胞，并且似乎能夠破壞小鼠中的多種不同的癌癥類型。再者，來自這種治療方法的首個臨床試驗的結果揭示出它有效地激活殺死癌細胞的免疫細胞。相關研究結果于2018年1月11日在線發表在Cell期刊上。

　　研究者表示，已知MDSC能夠阻止T細胞和自然殺傷細胞等其他類型的免疫細胞靶向癌癥。我們預測如果我們能找到一種殺死MDSC的方法，那么這將會導致有益的免疫反應激活。

　　【3】Nat Methods：促進癌癥治療的新型免疫療法

　　doi：10.1038/nmeth.4579

　　最近，來自EPFL的研究者們構建出了一種新的分子，該分子能夠幫助免疫系統識別以及殺傷腫瘤細胞。相關結果發表在最近一期的《Nature Methods》雜志上。

　　免疫療法的本質是通過激活患者的免疫細胞起到殺傷腫瘤的作用，而其中的關鍵是免疫細胞能夠識別腫瘤表面的抗原分子。理論上抗原識別的特異性很高，但臨床實踐中僅有少量患者會對實體瘤產生反應。因此與，醫生們以及科學家都希望找到提高免疫殺傷精準度的新方法。

　　腫瘤免疫治療的其中一種手段是"樹突狀疫苗"。樹突狀細胞是一種能夠捕捉來自外界的抗原分子，并將其呈遞給T細胞發揮殺傷作用。在疫苗的制備過程中，首先將樹突狀細胞從患者體內取出，進行抗原體外刺激，并且最終將其會輸到患者體內。這種操作能夠促進樹突狀細胞呈遞腫瘤抗原的能力。

　　【4】Cell：分子磁鐵有望提高癌癥免疫療法的療效

　　doi：10.1016/j.cell.2018.01.004

　　根據一項新的研究，將特定的免疫細胞吸引到腫瘤中的化學物可能被用來開發出更好的針對癌癥患者的免疫療法。相關研究結果于2018年2月8日在線發表在Cell期刊上。研究人員發現被稱作自然殺傷細胞的免疫細胞堆積在腫瘤中，并且釋放吸引一種特定的被稱作cDC1（conventional type 1 dendritic cell）的樹突細胞到腫瘤中的化學物，其中已知cDC1觸發抗癌免疫反應。

　　與自然殺傷細胞和cDC1相關的基因與一種針對2500多名患有皮膚癌、乳腺癌、頸癌和肺癌的患者的數據庫中的癌癥患者生存存在關聯。在一組獨立的乳腺癌患者中也觀察到類似的相關性。

　　研究者Caetano Reis e Sousa教授說，“我們的發現讓我們重新認識到自然殺傷細胞和cDC1在抗癌免疫反應中的重要性。這仍然處于早期階段，但吸引更多的cDC1到腫瘤中可能成為開發針對癌癥患者的新型免疫療法的基礎。

　　【5】Nat Commun：科學家有望開發出一種新型的癌癥免疫療法

　　doi：10.1038/s41467-017-02696-6

　　近日，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自約翰霍普金斯大學的研究人員通過研究開發了一類新型的癌癥免疫療法藥物，其或能有效利用免疫系統的強大潛力來幫助機體抵御癌癥，研究者指出，這種新方法或能明顯抑制腫瘤的生長，甚至對一些當前療法無法治療的癌癥也能發揮有效的治療作用。

　　研究者Atul Bedi博士表示，自然狀態下機體免疫系統能夠有效檢測并且消除腫瘤細胞，然而實際上很多常見類型的癌癥都會不斷進化，通過共同選擇或放大機體天然的免疫抑制機制來中和或抵御免疫系統的攻擊，而腫瘤躲避機體免疫系統攻擊的一種主要的方式就是通過調節性T細胞（Tregs），調節性T細胞是一類免疫細胞亞群，其能夠關閉免疫系統攻擊腫瘤細胞的能力，腫瘤細胞常常會被Tregs浸潤，同時這還與多種類型癌癥患者預后較差直接相關。

　　【6】Leukemia：利用CRISPR/Cas9增強癌癥免疫療法的療效

　　doi：10.1038/s41375-018-0065-5

　　2017年美國食品藥品管理局（FDA）批準了首批用于癌癥治療的細胞免疫療法。這些療法涉及收集患者自身的免疫細胞（被稱作T細胞），對它們進行基因改進，從而使得它們靶向攻擊特定的血液癌癥，比如難以治療的急性淋巴細胞白血病（ALL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma）。

　　但是迄今為止，如果患者的T細胞本身發生癌變，那么這些T細胞免疫療法 （被稱作CAR-T細胞）就不能使用。即便這些經過改造的T細胞能夠殺死癌變的T細胞，但它們也能夠相互殘殺，這是因為它們彼此非常相似。

　　如今，在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學圣路易斯醫學院的研究人員利用CRISPR基因編輯技術對人T細胞進行改造，從而使得這些T細胞能夠攻擊人T細胞癌，而不會自相殘殺。相關研究結果于2018年2月20日在線發表在Leukemia期刊上。

　　【7】Nat Med：新型免疫療法有望讓乳腺癌患者產生完全反應

　　doi：10.1038/s41591-018-0040-8

　　近日，來自美國國家癌癥研究所的研究人員通過研究開發了一種新型的免疫療法，或能讓之前對所有療法沒有反應的乳腺癌患者的癌癥全面消退，相關研究刊登于國際雜志Nature Medicine上。

　　醫學博士Steven A. Rosenberg說道，我們開發出的高通量方法能夠鑒別出癌細胞中存在的突變，而這些突變也能被機體免疫系統所識別，目前這項研究還處于試驗階段，由于這種新型的免疫療法依賴于癌細胞的突變而并非癌癥類型，因此，從某種意義上來講，其能夠幫助我們開發治療多種類型癌癥的新型療法。

　　這種新型的免疫療法是一種修飾形式的過繼細胞轉移(adoptive cell transfer，ACT)療法，ACT療法能夠有效治療黑色素瘤，而黑色素瘤就具有較高水平的體細胞或獲得性的突變，然而ACT療法在治療某些常見的上皮樣癌或起源于器官內壁的癌癥上卻并不是那么有效，因為這些癌癥常常攜帶的突變水平較少，比如胃癌、食管癌、卵巢癌和乳腺癌等。

　　【8】Cell Metabol：關注腫瘤代謝！科學家揭示過繼性T細胞免疫療法產生抗癌療效的機制

　　doi：10.1016/j.cmet.2018.05.012

　　過去數十年中科學家們對腫瘤抑制T細胞代謝的情況已經研究得很透徹了，但是免疫療法對腫瘤細胞的代謝水平影響卻鮮有研究。為此來自奧古斯塔大學等單位的科學家們近日開發了一種CD4+T細胞過繼療法，可以治愈移植有結直腸癌的小鼠。通過對腫瘤進行代謝組學分析，研究人員發現過繼性T細胞療法可以顯著改變腫瘤的代謝情況，導致腫瘤細胞中谷胱甘肽被清除、活性氧（ROS）水平升高，相關研究發表在Cell Metabolism 雜志上。

　　通過進一步分析，研究人員發現T細胞來源的腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）可以與化療協同作用，以一種依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate hydrogen，NADPH）氧化酶的方式加劇氧化應激和腫瘤細胞死亡。而通過抑制腫瘤細胞中的TNF-α信號或者清除ROS來削弱氧化應激水平可以削弱過繼性T細胞免疫療法的療效，反過來如果化療后提供促氧化劑可以部分恢復過繼性T細胞免疫療法的抗癌能力。

　　【9】Nat Med：如何更有針對性地使用癌癥免疫療法并提高其治療成功率？

　　doi：10.1038/s41591-018-0057-z

　　如今，越來越多的醫生都通過刺激患者的免疫系統來幫其對抗癌癥，日前，一項刊登在國際雜志Nature Medicine上的研究報告中，來自巴塞爾大學醫學院的科學家們通過研究開發了一種新方法來預測患者接受癌癥療法的成功率。

　　免疫療法能夠改變患者的免疫系統從而幫助其攻擊癌細胞，要么摧毀癌細胞，要么阻止癌細胞生長，但這種療法僅在一小部分患者身上有作用，這項研究中，研究人員闡明了如何更好地預測哪些患者會對療法產生反應，哪些患者對療法并沒有反應。關鍵在一種名為PD-1的蛋白質，其位于人類免疫細胞表面，直到最近研究人員才發現，PD-1或是癌細胞的致命弱點，因為癌細胞能夠吸附該蛋白，從而保護其免于患者機體免疫系統的攻擊，我們也可以認為，癌細胞穿上了一身迷彩服，而免疫療法就能夠阻斷癌細胞的吸附位點，以便免疫細胞能夠發現癌細胞并對其攻擊。

　　這項研究中，研究人員發現，攜帶較多PD-1的免疫細胞能夠最好地檢測到腫瘤所在，此外，這些富含PD-1的細胞也能夠分泌特殊的信號化學物質來吸引額外的免疫細胞幫助抵御癌癥；因此這些患者或許對免疫療法的反應較好。

　　【10】Cell：癌癥免疫療法重大進展！揭示MHC-II在其中的重要作用

　　doi：10.1016/j.cell.2018.08.048

　　癌癥免疫療法---提高患者自身免疫系統的努力，讓它自己能夠更好地抵抗癌細胞---已為一些之前難以治療的癌癥帶來了巨大的希望。然而，免疫療法并不會對每個人都起作用，其中的原因并不總是清楚的。這個領域的大多數研究和新的療法都集中在CD8+ T細胞上。作為一種類型的免疫細胞，CD8+ T細胞識別和破壞其他的展示出癌癥抗原（有助于導致腫瘤產生的突變蛋白）的細胞。與此同時，另一種類型的免疫細胞---CD4+ T細胞---和它們識別的分子信號很少受到人們的關注。

　　在一項新的研究中，來自美國加州大學圣地亞哥分校醫學院的研究人員利用生物信息學方法發現CD4+ T細胞的結合伴侶，即一種被稱作MHC-II的分子，可能對新生腫瘤的影響要大于MHC-I，其中MHC-I是CD8+ T細胞的一種眾所周知的結合伴侶。這一發現可能有助于人們改進癌癥免疫療法并預測哪些患者將會作出更好的反應。相關研究結果于2018年9月20日在線發表在Cell期刊上。

　　【11】Nature：突破！科學家有望開發出治療多種常見癌癥的新型免疫療法藥物

　　doi：10.1038/s41586-018-0705-y

　　近日，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自葛蘭素史克公司的科學家們通過研究開發了一類新型免疫療法藥物來治療某些常見的癌癥，文章中，研究者揭示了這些藥物的工作機制以及其對于后期開發新型癌癥療法的重要性。

　　免疫系統是一種非常復雜的細胞網絡，其中的細胞能互相合作來抵御感染、疾病的發生；組成免疫系統的細胞能檢測到數千種來自病原體的威脅，更重要的是，免疫細胞能夠有效區分機體自身細胞和外源性細胞或物質，一旦免疫細胞鎖定靶點，其就會調整機體免疫反應來破壞入侵的病原體。

　　科學家們一直在尋找新方法來利用機體免疫系統抵御癌癥，并且回答一些問題，比如我們是否能夠訓練機體免疫系統來識別癌細胞，并對其進行標記用于破壞。

　　【12】Cell：抑制谷氨酰胺代謝可改善CAR-T細胞免疫療法的療效

　　doi：10.1016/j.cell.2018.10.001

　　美國范德堡大學免疫生物學教授Jeffrey Rathmell博士和他的同事們之前已證實細胞燃料葡萄糖在促進炎癥和清除病原體的T細胞的活化和功能中起著重要的作用。

　　在一項新的研究中，Rathmell團隊將他們的注意力轉向另一種主要的燃料：谷氨酰胺。他們證實谷氨酰胺會啟動一種代謝信號通路，這種通路促進一些T細胞發揮功能，并且抑制其他的T細胞發揮功能。相關研究結果于2018年11月1日在線發表在Cell期刊上。

　　這些研究人員原本期待抑制谷氨酰胺代謝就像阻斷葡萄糖代謝那樣阻止T細胞的活化和功能。他們使用一種藥物抑制谷氨酰胺代謝第一步中的谷氨酰胺酶（glutaminase）。他們還研究了谷氨酰胺酶編碼基因遭到靶向剔除的小鼠。他們吃驚地發現在這些小鼠中，某些T細胞---即那些介導抗病毒反應和抗癌反應的T細胞---在谷氨酰胺酶活性缺乏的情形下表現得更好。其他的參與炎性疾病和自身免疫疾病的T細胞表現得比較差。

　　【13】Nat Biomed Engine：新型癌癥免疫療法在早期試驗中表現出強大的治療潛力

　　doi：10.1038/s41551-018-0254-6

　　目前很多癌癥免疫療法都重點關注如何調節機體免疫系統中T細胞的功能來抵御腫瘤，但研究人員知道，其它類型的免疫細胞對于抵御癌癥也非常重要，近日，一項刊登在國際雜志Nature Biomedical Engineering上的研究報告中，來自馬薩諸塞大學阿默斯特分校等機構的研究人員通過對臨床前模型進行研究發現，利用一種自組裝的超級分子就能夠放大巨噬細胞抵御癌癥免疫反應。

　　作為一種特殊的免疫細胞，巨噬細胞通常會“吃掉”外來入侵者，比如細菌、病毒，甚至癌細胞等，但其中一種類型的巨噬細胞并不會這樣做，M1s型巨噬細胞具有抗腫瘤特性，而M2s型巨噬細胞則能被腫瘤細胞招募幫助促進腫瘤細胞生長，此外，腫瘤細胞也能夠過量表達一種特殊蛋白來告知巨噬細胞不要“吃掉”癌細胞，以這種方式，促進腫瘤發生的巨噬細胞就在腫瘤中占據30%-50%的比例。

　　研究者Kulkarni說道，我們能通過抑制M2信號通路來將M2s型巨噬細胞轉化成為M1s型巨噬細胞，如果能夠重新誘導這些巨噬細胞并且抑制“不吃癌細胞”的蛋白質的功能，或許就能打破兩種巨噬細胞的平衡，增加腫瘤內部M1s型巨噬細胞的水平，這樣就能夠有效抑制腫瘤細胞的繁殖。

　　【14】Sci Rep：重磅！新型免疫療法或能將人類細胞轉化成為微型的抗腫瘤藥物工廠

　　doi：10.1038/s41598-018-35968-2

　　癌癥免疫療法是一種利用患者自身的免疫系統來攻擊腫瘤組織的新型療法，其在治療某些癌癥上發揮了巨大的潛力，然而這種療法或許并不一定會在每一名患者機體中發揮作用，而且某些類型的療法甚至還會給患者帶來嚴重的副作用。

　　近日，一項刊登在國際雜志Scientific Reports上的研究報告中，來自加利福尼亞大學的科學家們通過研究成功將B細胞轉化成了一種特殊的“工廠”，其能幫助組裝并且分泌含有microRNAs的囊泡或囊袋結構，一旦癌細胞陷入其中，這些小型片狀遺傳物質就會抑制促進腫瘤生長的基因進行表達；利用這種方法來治療患乳腺癌的小鼠或許就能讓腫瘤發生明顯的萎縮。

　　研究者Maurizio Zanetti教授說道，我們想將這種新方法用于免疫療法無法發揮作用的患者或情形之中，這類新型療法優勢在于其具有一定的局限性，也就是說，其所帶來的副作用會更少，而且作用時間比較長效；患者并不需要進行頻繁注射或輸注；這種新型療法能夠幫助抵御多種不同類型的腫瘤組織，包括乳腺癌、卵巢奧、胃癌、胰腺癌和肝細胞癌等。

　　【15】Nat Med：免疫療法對特定腦癌有效

　　doi：10.1038/s41591-018-0263-8

　　事實證明，免疫療法在治療多種癌癥方面是有效的，但腦腫瘤仍然具有頑固抵抗力。現在，一項新研究表明，受1型神經纖維瘤病（NF1）影響的患者出現緩慢增長的腦腫瘤，可能很容易受到免疫治療的影響，免疫治療可以增強免疫系統對抗癌癥的作用，相關研究成果刊登在國際雜志Nature Medicine上。

　　美國有10萬人患有NF1，這是一種遺傳性疾病，可導致整個神經系統腫瘤的發展，包括一種稱為神經膠質瘤的腦腫瘤。兒童通常具有生長緩慢的膠質瘤類型，而成人通常具有更具攻擊性的類型。

　　但無論是否生長緩慢，膠質瘤都難以治療。大多數人對化療具有高度抗性，放療可以加重而不是緩解頭痛和癲癇等癥狀。由于腫瘤通常會吞噬脆弱的大腦區域，因此手術很少是一種選擇。對于一些患有黑色素瘤，淋巴瘤和一些其他類型癌癥的患者，免疫療法已經成功。但臨床試驗表明，到目前為止，它對腦癌一般無效。