減緩認知衰退效果顯著阿爾茨海默病新藥2期臨床出爐

　　開發治療阿爾茨海默癥的藥物一直是條艱辛之路，因此，即使是取得一點點的成功也會讓人興奮。近日，由衛材（Eisai）與百健（Biogen）合作開發的阿茲海默病新藥BAN2401“驚喜亮相”于阿爾茨海默癥協會國際會議上。這一半年前還不被看好的藥物帶著出色的2期臨床數據引起醫藥圈和媒體廣泛關注。

A new antibody drug cleared protein plaques (right) that form around neurons in Alzheimer’s disease. NATIONAL INSTITUTE ON AGING/NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH

　　許多科學家認為，β-淀粉樣蛋白是導致阿爾茨海默癥的罪魁禍首，其阻斷神經元之間的傳遞，最終導致神經元死亡。BAN2401是由美國百健（Biogen）公司和日本衛材（Eisai）公司共同研發的一款治療阿爾茨海默癥的新藥物。和其他一些開發中的藥物一樣，BAN2401是一種抗體，目標是清除β-淀粉樣蛋白結構。

　　峰回路轉的成績

　　早期的分析表明，在治療12個月后，與安慰劑相比，BAN2401至少有80%的可能性將認知能力衰退的比率降低25%或更多。2017年12月，百健和衛材透露該藥物沒有達到要求。但是峰回路轉，在7月25日的阿爾茨海默癥協會國際會議上，衛材神經科主任Lynn Kramer在報告中說這一可能性可達到64%。兩家公司共同發布聲明，BAN2401可能會減緩阿爾茨海默癥患者認知能力下降的速度，并逆轉大腦蛋白質的形成導致的神經退行性變化。

　　該試驗納入了856名早期輕微阿爾茨海默癥的患者，采用一種新的認知功能測量工具——阿爾茨海默癥綜合評分（ADCOMS）檢測早期疾病患者的細微變化。公司還開發了一項創新而復雜的研究設計，不是將患者隨機分配進入五個治療組，而是每個患者得到不同的藥物劑量，分配系統增加了患者接受到最精確劑量的可能性。

　　為了更早地了解這種藥物的療效，研究人員還采用Bayesian統計方法來分析不同患者在試驗過程中對藥物的反應，而不是等到試驗結束之后才進行統計分析。研究人員Fargo說，這是在阿爾茨海默癥試驗中首次使用Bayesian統計數據，并認為Baysesian的分析可以幫助更快地決定是否進入第三階段。

　　兩家公司在本月早些時候宣布，在一些患者中，這種藥物產生了顯著的效果。在最新報告中，經過18個月治療后，通過ADCOMS測量，試驗中服用五種藥物劑量中最大劑量的161名患者的認知能力下降速度比服用安慰劑的患者慢了30%。通過另一種更傳統的認知測量工具——阿爾茨海默癥評估量表—認知亞量表，這一組的下降速度比安慰劑慢了47%。腦成像技術還顯示，該藥物降低了所有劑量組患者淀粉樣蛋白斑塊的水平，在經過18個月的治療后，81%的參與者發現淀粉樣蛋白陰性。

　　“如果這些結果在第三階段的臨床試驗中得到證實，那么我們有望擁有第一個同時實現減緩認知衰退和清除β淀粉樣蛋白的抗癡呆藥物，”伊利諾斯州芝加哥的阿爾茨海默癥協會科學項目與外聯處的主任，Keith Fargo說，“但是不知道他們是否會一直持續到第三階段的試驗。”

　　謹慎期待

　　但Kramer也描述了試驗有意料之外的潛在問題。研究人員對患者腦部水腫情況進行了監測，這是該藥物和其他淀粉樣抗體的一種潛在的安全風險，尤其是增加了APOE4基因攜帶者患阿爾茨海默癥的風險，并與其認知能力快速下降有關。2014年7月，一家監管機構要求停止將APOE4基因攜帶者分配到最高劑量組，該公司遵守了這一要求。

　　這一變化不僅減少了高劑量組的樣本量，還產生了一個潛在的混雜變量：該組是因為藥物作用而顯示出較慢的神經退行性變化，還是因為該組所含人群幾乎不會從遺傳上傾向于快速衰退？

　　在某種程度上由于這種變化，“我認為人們可能不會像以前那樣興奮。”哥倫比亞大學Vagelos學院的神經學家Lawrence Honig在談到會議的演講時說。他沒有參與這項研究，但他是百健和衛材其他藥物的研發人員。Honig說，“研究中隨機化的改變確實會影響結果的解釋，但即使沒有這些，試驗也不是決定性的。”他指出，其他阿爾茨海默癥藥物的候選藥物在第二階段看起來很有希望，但是在后面更大規模的研究中卻不幸失敗。

　　目前尚不清楚百健和衛材下一步的研究計劃（證明該藥物的有效性）。很顯然，BAN2401將是阿爾茨海默癥候選藥物中受到密切關注的少數藥物之一。此外，兩家公司還聯合開發了一種淀粉靶向抗體aducanumab，該抗體在2015年直接進入了一項大型三期研究，此前有跡象表明，只有125名患者受益。這項研究預計將在2020年產生結果。