近期我國孤兒藥研發領域動態“亮點”分析

　　用于治療、診斷、預防罕見疾病或罕見狀態的藥物、疫苗、診斷試劑等稱為罕見藥或孤兒藥。罕見病和常見病相比，雖發病率低，但種類繁多，且大都病情嚴重，加之龐大病患人群，罕見病需亟待受到關注和重視。過去，我國罕見病領域自主研發幾近空白；近幾年公眾對罕見病的認知逐步提高，加上國家出臺的一系列罕見病保障措施，激發了藥企開發罕見病藥物的熱情。就我國近兩年在孤兒藥研發領域的一些“亮點”，筆者在此進行簡單梳理分析。

　　2017年12月28日，國家食品藥品監督管理總局發布《關于鼓勵藥品創新實行優先審評審批的意見》新版本，進一步明確了藥品優先審評審批范圍。這其中就包括罕見病藥物的研發申請。筆者統計了2016年10月至2018年3月期間，CFDA優先審評審批目錄，從中遴選出罕見病治療藥物，得到近期納入CFDA優先審評審批的孤兒藥名單，這也是我國孤兒藥開發領域的“亮點”所在。如表1所示。

表1 納入CFDA優先審評審批的罕見病治療藥物（2016/10/28-2018/03/28）

　　從表中可以看出，近期共21個孤兒藥被納入優先審評審批，臨床試驗申請14個，藥物上市申請7個。從適應癥來看，治療血友病的凝血因子產品7個，占比1/3；其它的包括惡性高熱、神經脊髓炎、腓骨肌萎縮癥、脊髓性肌萎縮（SMA）、全身型重癥肌無力（gMG）等神經肌肉系統疾病，ⅣA型黏多糖貯積癥、C型尼曼匹克病等代謝缺陷類疾病，以及視網膜母細胞瘤（RB）、慢性淋巴細胞白血病（CLL）等罕見性腫瘤。

　　血 友 病

　　在近期我國孤兒藥研發申報產品中，血友病治療藥物可謂“一枝獨秀”，不僅數量多，而且品類豐富。血友病是一種由于凝血因子VIII和IX缺乏所致的遺傳性出血性疾病，遺傳方式為X染色體連鎖的隱性遺傳。臨床特點為自發性關節出血和深部組織出血，男女均可發病，但絕大部分患者為男性，女性患者罕見，通常表現為攜帶者。據專家估計，我國血友病的患病率為10-20/10萬，目前我國約有10萬名血友病患者，其中A型血友病患者（缺乏凝血因子VIII）占80%-85%，B型血友病患者（缺乏凝血因子IX）占15%-20%。

　　血友病的治療方法很明確，即替代治療。指通過補充外源性凝血因子，達到止血的效果，主要治療藥物為血漿源性因子和重組人凝血因子。重組人凝血因子是治療血友病的首選，注射用重組人凝血因子VIII是治療A型血友病的特效藥。近期，成都蓉生藥業有限責任公司、山西康寶生物制品股份有限公司進行了人凝血因子VIII生產申報，北京諾思蘭德生物技術股份有限公司、拜耳醫藥保健有限公司進行了重組人凝血因子VIII臨床申報。

　　除凝血因子VIII以外，血友病的治療將迎來新型治療藥物。Fitusiran是一款在研靶向抗凝血酶的RNAi療法，每月一次皮下注射給藥，用于治療甲型和乙型血友病。該方法旨在降低抗凝血酶水平，從而使體內有足夠的凝血酶來止血并防止出血。Fitusiran也有潛力被用于罕見出血性疾病。目前北京法馬蘇提克咨詢有限公司向CDE提交了Fitusiran注射液臨床申報。

　　Emicizumab（ACE910）由日本中外制藥研制，由羅氏與中外制藥聯合開發，這是一種實驗性雙特異性單克隆抗體，旨在將凝血因子IXa和X聚在一起，這兩種蛋白是激活自然的凝血級聯反應和恢復凝血過程所必需。2017年11月FAD批準了羅氏新藥Hemlibra（emicizumab-kxwh）用于常規預防、防止或減少具有因子VIII抑制物的A型血友病成人和兒童患者的出血事件。目前羅氏（中國）投資有限公司向CDE提交了Emicizumab注射液臨床申報。

　　神經肌肉系統疾病

　　丹曲林鈉是一種直接作用于骨骼肌的肌松劑，其主要作用部位是骨骼肌的肌漿網，通過抑制肌漿網釋放鈣離子而減弱肌肉收縮。注射用丹曲林鈉由麗珠集團自主研發，用于治療惡性高熱。惡性高熱屬于罕見病，一種以高代謝為特征的遺傳性肌病。

　　Inebilizumab（前身為MEDI-551），一種人源化單克隆抗體，靶向B細胞表面抗原CD19。最初是由MedImmune研發，后阿斯利康收購了該產品。研究表明，視神經脊髓炎的發病過程中，機體將大量產生抗aquaporin-4的抗體，這一抗體在整個疾病的進展過程中發揮重要作用，Inebilizumab能夠通過靶向CD19而阻止漿細胞產生此類抗體。2017年，inebilizumab被歐盟委員會（EMA）授予孤兒藥資格，用于治療視神經脊髓炎譜系疾病，這將為該藥物的研發和上市提供有利的政策支持。

　　視神經脊髓炎（NMO）是視神經與脊髓同時或相繼受累的急性或亞急性脫髓鞘病變，是一種罕見的、危及生命的中樞神經系統的自身免疫性疾病，表現為自身的免疫細胞攻擊視神經和脊髓的正常細胞，從而造成嚴重的損害。其臨床特征為急性或亞急性起病的單眼或雙眼失明。

　　PXT3003是全球首款用于治療腓骨肌萎縮癥的藥物，目前已被EMA和FDA 授予孤兒藥資格，Pharnext公司于2015年便開始進行該藥的III期臨床試驗，目前試驗在歐洲、美國及加拿大等30個中心進行，預計試驗將于2019年左右完成。國內尚無治療腓骨肌萎縮癥的藥物，臨床需求急迫。

　　腓骨肌萎縮癥是一種神經退化疾病，主要表現為四肢無力，其在美國的發病率5/10萬，國內尚無發病率統計，但保守估計國內發病人群在3萬人左右。天士力于2017年5月戰略投資Pharnext公司2000萬歐元，獲得該藥物在大中華地區的全部權益，目前天士力正在啟動國內外同步研發雙報。

　　RO7034067（又名RG7916）是一種旨在糾正SMN2剪接的藥物，擬用于治療成人和兒童的SMA，目前在美國處于II期臨床階段。羅氏首次在國內提交RO7034067口服溶液用粉末的臨床申請。

　　自身免疫性疾病

　　Soliris（依庫珠單抗）是一種補體抑制劑。Soliris通過抑制自身免疫反應中的補體級聯反應，從而抑制自身免疫對患者造成的損傷。Soliris之前已經應用于陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）和非典型溶血尿毒癥綜合征（aHUS）等罕見病的治療。近期，FDA批準Soliris用于治療重癥肌無力（MG）。從MG發病機制和已經完成的臨床試驗看，Soliris將成為MG治療中的最重要藥物之一。

　　MG是一類累及神經肌肉接頭處突觸后膜的，主要由乙酰膽堿受體（AChR）抗體介導的、補體參與的自身免疫性疾病。早期多累及眼外肌并導致上瞼下垂、復視等癥狀，大部分患者會發展成全身型MG，患者出現四肢和頭頸肌無力，咀嚼吞咽困難，部分患者出現呼吸肌無力。

　　注射用重組人B淋巴細胞刺激因子受體－抗體融合蛋白（商品名：泰愛），由煙臺榮昌生物工程有限公司開發，用于系統性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕關節炎（RA）等自身免疫性疾病的一類治療用生物制品的創新新藥。泰愛是BLyS（B淋巴細胞刺激因子）受體TACI胞外可溶性部分與人免疫球蛋白IgG的Fc部分構建成的融合蛋白。泰愛的TACI胞外可溶性部分能中和淋巴細胞發育成熟的兩個關鍵調節因子BLyS和APRIL，高效阻斷了BLyS和APRIL與其受體（TACI、BCMA和BAFF-R）之間的相互作用，從而有效阻斷B淋巴細胞的增生和T淋巴細胞的成熟，能夠劑量依賴性降低免疫球蛋白水平以及成熟B細胞和總B細胞數量，具有抑制自身免疫疾病的作用。

　　遺傳代謝缺陷疾病

　　麥格司他膠囊在我國已獲得藥品審評中心“有條件批準”資格，預計該藥物的臨床試驗會在3年內完成。一直以來我國針對C型尼曼匹克病尚無有效的治療方法，主要以對癥治療和支持性治療為主，如果麥格司他膠囊能夠順利上市，將為我國罕見疾病C型尼曼匹克病患者提供第一個有效的治療藥物。

　　據了解，C型尼曼匹克病源于細胞內脂質轉運蛋白所涉及的溶酶體蛋白的遺傳性缺陷，主要發病時期為晚嬰期和少年期，以神經系統的癥狀為主要表現，包括垂直性核上性凝視麻痹、小腦性共濟失調、發音困難等癥狀，癥狀惡化速度快，患者大多在10～25歲死亡。

　　Elosulfase alfa（商品名：Vimizim）是首個治療兒童黏多糖貯積癥IVA型的藥物，于2014年2月由FDA批準上市。作為內源性N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶的補充，Elosulfase alfa能顯著改善患者的肌肉強度、關節功能和心肺功能等，改善患者的生存質量。本品由百傲萬里（上海）生物醫藥（Biomarin）國內申報IND，為優先審評品種。

　　粘多糖病Ⅳ型（Morquio氏病）有兩個亞型，ⅣA型為半乳糖-6-硫酸酯酶（GALNS）缺乏，ⅣB型為β-D半乳糖酶缺乏。該病為常染色體隱性遺傳，其臨床特點為明顯的生長遲緩，步態異常和骨骼畸形且逐漸顯著，病人壽命多為20～30歲。

　　罕 見 腫 瘤

　　美法侖（Melphalan，商品名：Alkeran），最早用于治療多發性骨髓瘤。2006 年，醫生們開始嘗試使用美法侖治療視網膜母細胞瘤（ RB），結果證明美法侖的效果非常理想。

　　RB 是一種罕見的惡性腫瘤，新生兒發病率為1/15000-20000，全球每年新發 RB 患兒大約 8000～9000 例，其中美國大約有 350 例，中國大約 1100 例左右。 RB患兒最早出現白瞳癥狀（也稱貓眼癥狀），因為腫瘤擋住了脈絡膜，腫瘤的反光呈白色。

　　伊布替尼是全球第一個上市的BTK抑制劑，用于慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）、套細胞淋巴瘤等罕見腫瘤的治療。伊布替尼由強生和Pharmacyclics合作開發，于2013年11月獲得FDA批準上市。強生最早于2013年9月在中國提交了伊布替尼的注冊申請，2016年11月提交了生產申請，2017年8月獲得CFDA頒發的生產批件。伊布替尼在中國上市申請的整個審評周期大約10個月，最終上市時間比美國晚了大約4年。

　　Ropeginterferon alfa-2b 是一種新型長效型單修飾脯氨酸干擾素，預計將成為全球首款獲批用于治療真性紅血球增生癥的干擾素。真性紅細胞增生癥是骨髓造血細胞的一種癌癥，主要是紅血球細胞、白血球細胞和血小板的慢性增加。這種情況可能引發循環系統疾病，如血栓癥和栓塞，甚至惡性轉化為骨髓纖維化或白血病。