劉昌孝：全球生物醫藥發展回眸與展望

　　編者按

　　2017年對于全球生物醫藥研發來說是多點開花的一年，多個新藥研發創里程碑式紀錄。2017年也是中國的“新藥元年”，在政策扶持下大批新藥獲批上市，中國藥企走向世界的步伐正在提速。

　　在春節來臨之際，中國工程院院士、天津藥物研究院研究員劉昌孝為讀者獻上了一份含金量十足的“新春賀禮”，這也是他第七年在本報發布全球生物醫藥發展述評研究結果。從本期開始，我們將以“全球生物醫藥發展回眸與展望”系列報道的形式連續刊發。

　　■劉昌孝

　　劉昌孝，中國工程院院士，天津藥物研究院研究員，從事新藥研發和新藥評價研究53年。是我國藥物代謝研究的學科帶頭人和開拓者之一，創建了我國第一藥代動力學實驗室，出版了國內第一本藥物代謝動力學專著。在中藥研究中提出中藥轉化研究、中藥代謝組學、復方中藥代謝標志物、中藥質量標志物和網絡毒理學等新概念。從研以來獲得科技獎成果獎勵50多項/次。發表研究論文400多篇，中英文學術專著20本。

　　從技術創新、研發管線到臨床審批、上市銷售，2017年可謂是全球新藥研發多點開花之年，也為新藥市場給出了更高的期望值。

　　2017年，美國食品藥品監督管理局（FDA）共批準46個新藥，其中35個為全球首次獲批；歐盟批準了51個新藥，其中4個為全球首次獲批；日本也批準了23個新藥，其中3個為全球首次獲批。全球歐美日一共獲準120個新藥。

　　2018年有望上市的新藥將超過40~50個，其中包括處在審評階段的新藥及計劃在今年上半年提交上市申請的新藥。根據美國藥品評價和研究中心（CDER）2017年12月發布的“新藥審評報告”分析，處在審評階段的新藥將為率先在歐盟、日本、中國等提交上市申請奠定基礎。

　　2017全球醫藥研發豐收年

　　2017年，美國FDA批準的46個新藥中，小分子藥物34個、生物大分子藥物12個，總數創下20年來最高紀錄，這也是繼2016年22個低谷數之后的強勢反彈。

　　美國獲批新藥以抗腫瘤和罕見病藥物為主，其中有18個新藥獲得孤兒藥資格，占批準新藥的39%。歐盟批準19個罕見病治療新藥，占批準新藥的38%，其一為患者人數少（如歐盟定為屬于萬分之五的疾病），其二為危及生命和健康的嚴重疾病，如果美國確定藥品有潛力對醫療保健作出實質性推動，藥品將獲得優先審評。在治療領域方面，2017年抗腫瘤藥占多數，占比約26%。此外，抗感染藥物也獲得較大進展，其中抗菌藥物4個，抗病毒藥物3個。青光眼、丙肝、銀屑病、糖尿病等治療領域也獲得突破。

　　2017年獲批新藥中有20個被認定為優先審評，占獲批新藥的43.5%。美國還應用多種監管方法加快新藥研發和審批，包括快速通道、突破性治療認定等。加快審評和罕見病新藥批準比例大也與去年上市新藥豐收有關。從臨床安全有效角度來看，發達國家對加快審評審批也有不同聲音，如美國醫學會志（JAMA）2016年發表專家評論，認為2009~2014年上市的83個抗癌藥物基本不靠譜。2017年發表文章統計的222個上市新藥有三分之二存在安全隱患，其中71個有安全問題，61個需要用黑框警示其安全性。因此新藥使用者（醫生和患者）必須高度重視安全性、可用性和可及性。

　　2017年第一個獲FDA審批的是Synergy Pharmaceuticals公司的新藥Trulance，用于治療慢性特發性便秘。另有四款治療中樞神經系統疾病新藥，分別為治療多發性硬化癥的Ocrevus、治療“漸凍人癥”的Radicava、控制帕金森病的Xadago以及改善亨廷頓病癥狀的Austedo。FDA批準的新藥中，各企業上市的35個新藥都是全球首批。如2017年12月11日，FDA批準了Medimetriks制藥公司的Ozenoxacin上市，該藥是一種新型抗生素，用于治療兩個月以上的膿皰瘡患兒。

　　新藥研發創里程碑式紀錄

　　2017年全球新藥研發稱得起為創里程碑式紀錄的一年，有3個里程碑事件值得銘記。

　　其一，2017年5月23日，FDA批準默沙東Keytruda用于攜帶高度不穩定性或者錯配修復缺陷實體瘤患者的治療，意味著Keytruda成為首款不是基于腫瘤發病位置，而是基于腫瘤標記物的癌癥治療方法，在癌癥史上具有劃時代的意義。

　　其二，2017年8月30日，FDA批準諾華的Kymriah上市，用于治療25歲以下青少年難治或復發急性淋巴白血病。Kymriah由此成為全球第一款上市的CAR-T療法。Kymriah是一種基因修飾的自體T細胞免疫治療，是使用患者自己的T細胞產生的定制化治療，其安全性和有效性在臨床試驗中已得到證實。但是，Kymriah僅對治療三個月內的緩解率有較高療效，治療仍具有潛在的嚴重副作用，可能會產生細胞因子釋放綜合征（CRS）的風險警告，甚至可能因CRS和神經系統事件危及生命，其他嚴重副作用還包括嚴重感染、低血壓、急性腎損傷、發熱和缺氧，也會破壞產生抗體的正常B細胞，存在長時間感染增加的風險。

　　其三，2017年12月19日，FDA批準Spark Therapeutics的基因療法Luxturna上市，用于治療遺傳性視網膜病變。Luxturna直接在患者體內矯正基因，屬于真正意義上的基因療法，標志著基因治療時代的正式來臨。從Luxturna的安全性和有效性證據來看，一次注射Luxturna后，試驗組患者在暗光下避開障礙的能力得到了顯著提高。但最常見的不良反應如結膜充血、白內障、高眼壓、視網膜撕裂也不可無視。

　　我國新藥審批新政促使新藥批件激增

　　2017年是中國的“新藥元年”，新藥臨床和上市的審批政策頻出，中國食藥監總局（CFDA）進入史上快速跑道，大批新藥批準進入臨床試驗。2017年批準臨床試驗在研新藥9個品種，數量也是近年峰值。中國醫藥工業信息中心的數據顯示，截至2017年底，藥品審評中心（CDE）承辦企業申請臨床的1類化藥數量達199個，較2016年增長42%。2017年獲批上市的藥物品種達48個。根據目前能夠確認的藥品治療領域的品種，抗腫瘤藥數量高居榜首，抗感染藥物和神經系統用藥分列第二、三位。

　　我國自主創新品種明顯不足。從新藥申報情況看，國內創新藥正處于發展的初期，獲批上市品種還相對較少。國產化學新藥在2017年獲批生產的受理號數量為16個，9家企業申請，覆蓋了5種藥物活性成分。目前，每年新申報的國產新藥IND數量已經達到300個以上，這些申報的品種預計將于3~5年以后逐步獲批上市。在生物藥品上，2017年僅一個國產品種批準上市，即軍事醫學科學院生物工程研究所和天津康希諾生物股份公司聯合研發的重組埃博拉病毒病疫苗產品，已于2017年10月獲我國CFDA批準上市。

　　加快新產品的上市速度，才能更好地滿足我國患者的臨床需求。從最近爆發的“醫保虧空”輿論風暴來看，創新藥未來的市場前景也許并不樂觀，醫改希望在滿足臨床需要和醫保基金統籌之間找到平衡點。未來5到10年，大批療效相似的創新藥上市后，將極有可能面臨價格廝殺的局面，如繼續沿用當今的藥品招標辦法，新藥與仿制藥面臨的招標困境如出一轍。

　　隨著“優先審評”制度在國內正式落地，使“吸收外來”的速度加快，進口藥物開始扎堆進入中國市場。據不完全統計，2017年已經有20家左右的外企新藥獲批在國內上市，包括拜耳、諾華、賽諾菲、強生、阿斯利康等跨國公司的產品，治療領域包括丙肝、糖尿病、帕金森病、艾滋病、高血壓、抑郁癥等。在這些新藥中，腫瘤藥物約為35%、丙肝藥物約為20%、糖尿病藥物約為10%。其中，丙肝藥物除了百時美施貴寶（中國）投資有限公司的兩個新藥獲批，申報上市的吉立亞索磷布韋片也進入了CDE“納入優先審評品種名單”之中，由此，已在歐美證實療效顯著的丙肝新藥之戰正在上演。

　　國產藥物走出國門成績喜人

　　2017年，國內共有5個單克隆抗體藥物申報美國臨床試驗成功。至此，成功申報美國臨床試驗的國內單克隆抗體藥物達到9個。在生物類似藥研發，基本集中于阿達木單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、利妥昔單抗等重磅品種。生物類似藥研發的成本降低，繼而藥物價格降低，使患者的藥物可及性得以提高。還有國內6家企業的中藥產品正在美國的臨床試驗之中。

　　國內企業恒瑞醫藥、正大天晴、和黃醫藥三家企業的創新藥小分子替尼類靶向藥物，雖然作用機理和適應癥不盡相同，但都屬Me-too類新藥。麗珠集團發布公告稱，公司的注射用艾普拉唑鈉申報生產的注冊申請，以及艾普拉唑鈉原料申報生產的注冊申請狀態均變更為“審批完畢—待制證”，意味重磅品種近期有望獲批。

　　截至目前，華海藥業已有17個自主研發的處方藥在美國上市，有20多個ANDA仿制藥得到FDA批準，30個產品在等待FDA批準，成為中國第一家大規模制劑出口美國的制藥企業。齊魯制藥的原料藥也實現了制劑出口國外，相繼實現了8個產品的對美出口，涵蓋抗腫瘤、抗感染等領域，數量和金額均呈現井噴式增長。制劑出口轉型發展也使恒瑞、石藥歐意、綠葉制藥、華安制藥、新華制藥、深圳致君、深圳立健等在歐美高端市場表現突出并卓有成效。