胚胎干細胞轉化為心肌細胞簡便方法被找到

　　從胚胎干細胞到心肌細胞，期間涉及多個分子途徑，至少包括200個基因精確的定時激活，耗時頗大，這是心臟相關研究進展緩慢的原因之一。

　　近日，Salk研究所的科學家們宣布，他們找到了將干細胞快速轉化為心肌細胞的簡便方法。這項研究于2017年12月21日在《Genes＆Development》上發表，為科學家們提供了一種快速獲得研究性心肌細胞的簡單方法，也為心肌細胞再生療法的研究提供了希望。

　　本文的作者Kathy Jones說：“這個發現非常令人興奮，這意味著我們可以找到了獲取正常心肌細胞的可靠途徑，那就是將干細胞高效地轉化為心肌細胞。目前，相關研究人員和商業公司都需要足夠的心肌細胞來研究心臟病和心肌細胞修復的相關問題，這項研究結果讓我們找到了心肌細胞的快速來源，有助于這些研究的進一步進展。”

　　2015年，主要研究控制細胞生長發育相關蛋白質的Jones實驗室發現，兩種不同的細胞過程相關聯后可使胚胎干細胞（ESC）發育成特定的細胞類型，如胰腺，肝臟和心臟等。

　　研究小組發現，Wnt 通路可以加載復制和細胞機制激活的細胞機制，而Activin通路可以加速這種細胞機制。這兩種通路可一起將干細胞引導至中間階段，使其進一步分化為特定器官的細胞。另外，在不同的時間點將細胞暴露于相應的分化信號分子，如先激活Wnt通路，然后觸發激活素，也可以使該細胞分化為特定的細胞。

　　在實驗過程中，研究小組還發現了干細胞轉化的第三種途徑，該途徑由YAP的蛋白質控制，YAP會損害SMAD募集，同時阻斷P-TEFb相關RNAPII-CTD-Ser7磷酸化WNT3基因，這種蛋白似乎可以導致激活蛋白途徑剎車，從而保持干細胞的專業化。

YAP選擇性地阻止hESC向內胚層的分化

　　為了更好地理解這種效應，在目前的工作中，Jones和文章第一作者Conchi Estarás開始用不同個方法處理YAP基因。他們使用CRISPR-Cas9將YAP基因從hESC（人胚胎干細胞）的DNA中切除，使其不能再制造YAP蛋白。

　　研究人員發現，YAP的缺失適度地誘導了WNT3的基因轉錄，而活化素在YAP敲除的hESC中誘導β-連環蛋白的結合，使其與SMAD協同活化形成心肌中胚層所需的ME基因子集，最終，這些干細胞竟然直接跳轉為心肌細胞。

活化素在YAP敲除的hESC中誘導β-連環蛋白的結合

　　Estarás說：“研究結果顯示，我們只要去除YAP基因，就可以實現將干細胞快速轉化為心肌細胞。這意味著可以在試劑材料和費用等方面節省大量資金。”

　　有趣的是，進一步的分析表明，只要YAP基因被活化，干細胞就不得不通過正常的Wnt-Activin過程激活。

　　Jones說：“這個結果向我們揭示了一條對抗病變心肌細胞的新途徑，可以通過調控YAP基因，調節干細胞向心肌細胞的轉化速率。同一個基因具有不同的調控作用，最終卻是相同的結果，這對醫學和商業都是極具吸引力。”

　　因為完全去除一個基因可能會產生意想不到的效果，所以研究小組接下來要測試他們是否可以使用市售的小分子抑制劑來關閉YAP基因，實現從干細胞中快速獲得功能正常的心臟細胞。