2017年7月Cell期刊不得不看的亮點研究

　　7月份即將結束了，7月份Cell期刊又有哪些亮點研究值得學習呢？小編對此進行了整理，與各位分享。

　　1.Cell：中科院生物物理所王艷麗/章新政課題組從結構上揭示Cas13a切割RNA機制

　　doi:10.1016/j.cell.2017.06.050

　　作為一種VI-A型CRISPR-Cas系統的一種RN引導的RNA核酸酶，Cas13a降解crRNA靶向的入侵性RNA，在RNA技術中具有廣泛的潛在應用。

　　如今，在一項新的研究中，為了理解Cas13a如何被激活和切割靶RNA，中科院生物物理所中國科學院核酸生物學重點實驗室創新課題組組長王艷麗（Yanli Wang）課題組和中科院生物物理所生物大分子國家重點實驗室創新課 題組組長章新政（Xinzheng Zhang）課題組解析出來自口腔纖毛菌（Leptotrichia buccalis）的Cas13a（以下稱LbuCas13a）結合到crRNA和它的靶RNA上時的晶體結構，以及LbuCas13a-crRNA復合物的冷凍電鏡結構。他們證實 crRNA-靶RNA雙鏈結合到LbuCas13a中的核酸酶葉（nuclease lobe, NUC）的一種帶正電荷的中心通道內，而且一旦結合靶RNA，LbuCas13a和crRNA經歷顯著的構象變化。這種crRNA-靶RNA雙鏈形成促進LbuCas13a的HEPN1結 構域移向HEPN2結構域，從而激活LbuCas13a的HEPN催化位點，隨后LbuCas13a就以一種非特異性的方式切割單鏈靶RNA和其他的RNA。

　　這些發現揭示出VI型CRISPR-Cas系統的Cas13a抵抗RNA噬菌體的作用機制，這就為將它作為一種RNA操縱工具加以應用鋪平道路，如將它的RNA切割和附帶切割活性用于基礎研究、診斷和治療。

　　2.Cell：揭示出與抑郁癥狀相關聯的大腦回路

　　doi:10.1016/j.cell.2017.06.015

　　在一項新的研究中，來自美國加州大學圣地亞哥分校的研究人員將大腦中的特定回路與抑郁的不同行為癥狀相關聯在一起。他們發現與絕望和無助的感覺相關聯的大腦回路，并且能夠在小鼠研究中緩解和甚至逆轉這些癥狀。相關研究結果發表在2017年7月13日的Cell期刊上，論文標題為“Distinct Ventral Pallidal Neural Populations Mediate Separate Symptoms of Depression”。

　　這些研究人員采用了幾種工具來追蹤參與特定行為的大腦通路和特定神經元區域，這些工具包括成像技術和社交策略行為模型。他們在大腦的腹側蒼白球區域（基底神經節的一部分）中鑒定出兩個神經元群體是導致抑郁行為的關鍵。

　　這項新的研究發現對表現出抑郁癥的小鼠中的這兩個神經元群體中的通路進行特異性修飾會導致改善的行為變化，從而表現得更加類似于健康的小鼠。更為重要的是，這項研究為理解抑郁中的幾個大腦區域之間的相互作用提供強大的見解。之前的研究主要關注某些大腦區域在社交孤立中發揮的作用。在這項新的研究中，這些研究人員能夠研究多種大腦區域之間的連接性和一個大腦區域如何影響另一個大腦區域。

　　3.Cell：蛋白Mcr調節相鄰細胞中的自噬

　　doi:10.1016/j.cell.2017.06.018

　　圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.06.018

　　根據一項新的研究，來自美國馬薩諸塞大學醫學院等相關研究機構的研究人員發現在果蠅相鄰細胞之間部署的一種免疫相關蛋白在一種被稱作自噬的細胞降解過程中扮演著重要的角色。這種胞外的分子關聯提出了一種免疫系統信號和自噬之間發生通信故障可能導致人類疾病產生的可能性。相關研究結果發表在2017年6月29日的Cell期刊上，論文標題為“Complement-Related Regulates Autophagy in Neighboring Cells”。

　　通過關注果蠅唾液腺發育（當果蠅發育成熟時，它的唾液腺會被降解掉），并且分離和研究自噬組分，Baehrecke指出在細胞死亡之前，在果蠅唾液腺中的Mcr蛋白水平上升在某種程度上與這種唾液腺降解存在關聯。當Baehrecke和同事們在果蠅唾液腺細胞中關閉Mcr基因時，與自噬發生故障相關的片段出現了，這表明Mcr在通過激活自噬清除細胞碎片中發揮著作用。

　　Mcr基因是補體系統的一部分；它增加抗體和吞噬細胞清除有機體中的微生物和受損細胞的能力，促進炎癥產生和攻擊病原體的質膜。馬薩諸塞大學醫學院分子、細胞與癌癥生物學教授Eric H. Baehrecke博士和同事們也證實Mcr與位于相鄰細胞外表面上的Draper受體相互作用。他們還證實Mcr和Draper之間的這種相互作用對這種炎性反應是至關重要的，這是因為它觸發巨噬細胞被招募到上皮傷口位點。

　　4.Cell：為何免疫系統檢測不到癌癥？

　　doi:10.1016/j.cell.2017.06.016

　　癌癥隱藏在免疫系統的視線之下。當癌細胞出現時，身體的天然腫瘤監控程序應當能夠檢測和攻擊它們，而且僅當這些防御系統都失效時，癌癥才能茁壯成長。在一項新的研究中，來自美國布萊根婦女醫院的Niroshana Anandasabapathy博士和他的團隊在30種在人外周組織（peripheral tissue）內發生的癌癥（包括黑色素瘤皮膚癌）中發現一種至關重要的可能被一些癌癥用來偽裝自己的策略（即一種遺傳程序）。相關研究結果發表在2017年6月29日的Cell期刊上，論文標題為“IFNγ-Dependent Tissue-Immune Homeostasis Is Co-opted in the Tumor Microenvironment”。

　　Anandasabapathy團隊研究了單核吞噬細胞，即一群作為免疫系統的“吃豆人（Pac man）”發揮作用的免疫細胞。當單核吞噬細胞檢測到外來入侵者和死亡的正常組織時，這些細胞吞食它們的組分。它們隨后將這些組分展示在它們的表面上，從而教導T細胞保持對健康組織的耐受性，或者抵抗感染和病原體。盡管在皮膚（一種類似于肺部和腸道的外周組織）中發現的所有單核吞噬細胞在功能上存在差異，但是它們都具有相同的一套遺傳編程，而且當它們進入這種組織中時，這套遺傳編程會得到進一步強化。這種遺傳程序在胎兒和成體發育時是保守的，而且在不同物種中也是保守的。

　　Anandasabapathy團隊發現這種遺傳程序是由來自γ-干擾素（IFNγ）的“有益線索（instructive cue）”誘導產生的。IFNγ分子在調節免疫中發揮著非常重要的作用。他們在單核吞噬細胞發育過程中發現IFNγ，但是相比于健康的皮膚，IFNγ和組織免疫特征在皮膚癌中存在更高的水平。利用IFNγ和組織免疫特征進行衡量的免疫反應與改善的轉移性黑色素瘤存活結果相關聯，這就使得這些特征成為癌癥存活的潛在生物標志物。

　　5.Cell：逆轉T細胞精疲力竭改進抵抗癌癥和病毒感染的免疫療法

　　doi:10.1016/j.cell.2017.06.007

　　在一項新的研究中，來自美國圣猶大兒童研究醫院的研究人員發現T細胞如何變得“精疲力竭（exhausted）”，即不能夠攻擊癌細胞或病毒等入侵者。這一發現是重要的，這是因為接受癌癥免疫療法治療的病人經常是沒有反應性的或者經歷疾病復發，而且有人已提出這些挑戰可能歸咎于T細胞精疲力竭。在研究病毒感染或腫瘤的臨床前模型系統中，他們發現一種已在使用的化療藥物能夠逆轉這種精疲力盡。這些發現為開發更加強效的和持久的免疫療法提供一種新的途徑。相關研究結果發表在2017年6月29日的Cell期刊上，論文標題為“De Novo Epigenetic Programs Inhibit PD-1 Blockade-Mediated T Cell Rejuvenation”。論文通信作者為圣猶大兒童研究醫院免疫學家Ben Youngblood博士。

　　Youngblood團隊報道這些發現解釋了一種被稱作免疫檢查點阻斷（immune checkpoint blockade）的免疫療法為何經常會失效。在這種治療中，病人接受一種藥物治療，移除對他們的T細胞的抑制，從而允許它們殺死病毒感染細胞或腫瘤細胞。這些抵抗腫瘤的T細胞檢測癌細胞表面上的一種蛋白抗原，從而觸發這種攻擊。Youngblood說，在這類免疫療法中，T細胞精疲力竭是成功治療的一個重大的障礙。

　　6.Cell：2型糖尿病產生新發現！SLC16A11基因變異通過兩種不同的機制破壞其在肝細胞中的功能

　　doi:10.1016/j.cell.2017.06.011

　　圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.06.011

　　在對早前的針對拉丁美洲人的2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）全基因組關聯研究（GWAS）中的發現進行跟蹤研究后，來自美國布羅德研究所和麻省總醫院等研究人員將這項研究中檢測到的一種關聯性追蹤到一個特定基因（即基因SLC16A11）的變異體上，并且發現這些變異體利用兩種不同的機制破壞該基因在肝細胞中的功能，從而可能導致T2D產生。這些發現對T2D的生物學性質提供新的認識，并且為開發治療這種疾病的藥物提供新的線索。相關研究結果發表在2017年6月29日的Cell期刊上，論文標題為“Type 2 Diabetes Variants Disrupt Function of SLC16A11 through Two Distinct Mechanisms”。論文通信作者為布羅德研究所代謝項目聯合主任、哈佛醫學院副教授、麻省總醫院糖尿病部門主任Jose Florez和布羅德研究所創始主任Eric Lander。論文第一作者為布羅德研究所前哈佛醫學院研究生（如今在Jnana治療公司任職）Victor Rusu和布羅德研究所博士后研究員Eitan Hoch。

　　作為美洲基因組醫學瘦身計劃（Slim Initiative in Genomic Medicine for the Americas）2型糖尿病聯盟（Slim Initiative in Genomic Medicine for the Americas T2D Consortium）的一部分，布羅德研究所糖尿病研究組的研究人員猜測這種影響的不一致性可能有助揭示這種疾病的遺傳學基礎，并且與早前的全基因組關聯研究（GWAS）的合作機構攜手從來自墨西哥和美國的9000多名拉美裔人的DNA樣品中發現了T2D的遺傳決定因子。之前的研究關注歐洲裔人群。

　　這些研究人員在此之前并不知道SLC16A11發揮什么作用，在何處發揮作用。SLC16A11屬于一個已知轉運分子通過細胞膜的基因家族，但是這些基因產生的蛋白能夠在體內發揮著許多不同的作用，它們能夠在一些組織中是有活性的，但在其他的組織中是沒有活性的。他們不僅必須知道SLC16A11如何在正常情形下發揮功能，而且還需確定這個基因發生的突變如何破壞這種功能。特別地，他們需要確定“影響方向（direction of effect）”：基因活性是增加還是下降？理解這種功能將會針對這個基因在T2D中的潛在作用提供至關重要的線索。

　　通過一系列測試，這些研究人員發現SLC16A11基因發生的突變通過兩個不同的機制改變基因活性，而且都是按照相同的“影響方向”破壞這個基因的功能。SLC16A11基因中的一些變異僅是降低它在肝臟（作為一種器官，肝臟有助調節血糖水平，因而參與T2D產生）中的表達。這個基因中的其他變異破壞與另一種被稱作基礎免疫球蛋白（basigin, BSG）的蛋白之間的相互作用。這種破壞改變SLC16A11在細胞中的位置，阻止BSG蛋白發揮著一種轉運體的作用，從而影響脂肪在肝臟中的處理方式。

　　7.Cell：重大突破！發現一類新的小RNA分子保護哺乳動物基因組

　　doi:10.1016/j.cell.2017.06.013

　　我們的基因組是雷區，散布著潛在破壞性的DNA序列，不過在這些DNA上，存在著數以十萬計的哨兵在站崗。這些被稱作表觀遺傳標記的哨兵在這些位點上附著到DNA雙螺旋上，阻止這些DNA序列發揮著它們的破壞性作用。

　　如今，在一項新的研究中，來自美國冷泉港實驗室（CSHL）的研究人員發現可能作為這些哨兵的應急替換，突擊隊僅在這些非常毫無防備的時刻才被強征在整個基因組中服役。特別地，在哺乳動物胚胎被植入母體子宮壁中之前，這些臨時的保護者在哺乳動物胚胎發育的一個非常早期的期間保護它們的基因組。相關研究結果發表在2017年6月29日的Cell期刊上，論文標題為“LTR-Retrotransposon Control by tRNA-Derived Small RNAs”。論文通信作者為冷泉港實驗室教授Rob Martienssen。論文第一作者為Martienssen實驗室博士后研究員Andrea Schorn博士。

　　這種植入前胚胎是表觀遺傳標記在重新寫入之前被擦除的兩種情形之一。另一種情形是生殖細胞（卵子和精子）形成的一個步驟，已知在這種情形下，具有被稱作piwi蛋白相互作用RNA（piwi-interacting RNAs, piRNA）的臨時保護者。這項新的研究證實在植入前胚胎中，另一種小RNA類型在它的表觀遺傳重編程期間發揮著一種類似的基因組保護作用。

　　這些新鑒定出的保護者具有兩種類型：長18nt的RNA片段和長22nt的RNA片段。Schorn發現這些RNA片段與逆轉錄轉座子中的序列完全互補，而且為了激活這種寄生性序列元件，這種互補性序列必須參與進來。

　　Schorn仔細地分析了小鼠胚胎干細胞的內含物，發現很多自由漂浮的長18nt的RNA片段。計算機分析揭示出它們的序列與轉移RNA（tRNA）中的序列完全匹配。tRNA普遍存在，并且參與蛋白合成。幾十年來，人們就已知道tRNA被長末端重復序列（long terminal repeat, LTR）-逆轉錄轉座子（LTR -RetroTn）劫持，LTR -RetroTn序列的一部分停靠在引物結合位點（primer binding site, PBS）上，啟動一種激活LTR -RetroTn的過程。LTR -RetroTn也被稱作內源性逆轉錄病毒。

　　8.Cell：重大突破！首次從結構上揭示CRISPR-Cas3系統作用機制

　　doi:10.1016/j.cell.2017.06.012

　　圖片來自Cell，doi:10.1016/j.cell.2017.06.012

　　在一項新的研究中，來自美國哈佛醫學院和康奈爾大學的研究人員獲得來自嗜熱裂孢菌（Thermobifida fusca）的I型CRISPR復合體的近原子分辨率的圖片，揭示出它的作用機制的關鍵步驟。這些發現提供改善CRISPR在生物醫學應用時的效率和準確性所需的結構數據。相關研究結果發表在2017年6月29日的Cell期刊上，論文標題為“Structure Basis for Directional R-loop Formation and Substrate Handover Mechanisms in Type I CRISPR-Cas System”。論文通信作者為哈佛醫學院細胞生物徐助理教授Maofu Liao和康奈爾大學研究員Ailong Ke。

　　這些研究人員利用冷凍電子顯微鏡技術首次描述出當這種CRISPR復合體裝載靶DNA并讓它做好被Cas3酶切割的準備時準確發生的一系列事件。他們說，這些結構揭示出一種存在多層錯誤檢測的過程，即存在阻止不想要的基因組損傷的分子冗余（molecular redundancy）。

　　為了更好地理解CRISPR-Cas如何發揮功能，Liao、Ke和他們的團隊著重關注細菌中最常見的CRISPR亞型：1型CRISPR，即利用一種被稱作CRISPR Cascade的核糖蛋白復合體（riboprotein complex）捕獲DNA，并且利用酶Cas3切割外源DNA。

　　通過聯合使用生化技術和冷凍電子顯微鏡技術，他們復原出在不同的功能狀態下的穩定的Cascade，并且進一步獲得Cascade在捕獲和加工DNA時分辨率低至3.3埃（大約是一個碳原子直徑的3倍）的圖片。

　　在CRISPR-Cas3中，crRNA被裝載到CRISPR Cascade上，隨后尋找一段非常短的表明外源病毒DNA存在的DNA序列（被稱作PAM）。

　　Liao、Ke和他們的同事們發現當Cascade檢測PAM序列時，它讓DNA呈銳角彎曲，迫使一小段DNA解鏈。這允許crRNA的一個長11nt的片段結合到靶DNA鏈上，形成一種“種泡（seed bubble）”。

　　這種種泡發揮一種自動防故障裝置的作用，檢查靶DNA是否匹配crRNA。如果它們正確地匹配，那么這種種泡就會擴大，crRNA的剩余部分就與它對應的靶DNA結合，形成一種“R環（R-loop）”結構。

　　一旦這種R環完全形成，這種CRISPR Cascade復合體經歷一種構象變化，從而將靶DNA鎖定。它也讓DNA的第二條非靶標鏈產生一個凸起，這個凸起被移交到這種CRISPR Cascade復合體的一個不同位置上供Cas3酶切割。

　　僅當一種完整的R環形成時，Cas3酶才結合和切割在這條非靶標DNA鏈上產生的這個凸起上的DNA。

　　這些發現揭示出一種精心設計的分子冗余確保精準切割和避免錯誤地切割細菌自己的DNA。

　　9.Cell：重磅！揭示細胞識別端粒縮短機制

　　doi:10.1016/j.cell.2017.06.006

　　端粒保護著我們的染色體，非常類似于位于鞋帶末端的阻止鞋帶松散開的塑料帽。在細胞的一生當中，端粒每經歷一次細胞分裂就逐漸地變得更短，因此，作為一種保護帽，端粒變得越來越沒有效果。如果它們變得太短，那么這就意味著細胞的遺傳物質受到破壞，細胞停止分裂。端粒縮短和下降的細胞分裂被認為衰老的特征，并且可能導致衰老過程。然而，端粒縮短也是一種抵抗癌癥的防御機制，這是因為高度增殖性細胞僅當它們的端粒不會縮短時才能夠發生分裂。因此，端粒縮短是一把雙刃劍，必須受到仔細地調控才能在衰老和癌癥預防之間取得一種平衡。當端粒在細胞一生當中較早地因意外因素被剪短時，它必須得到修復，這樣細胞就不會過早地變得衰老。

　　在一項新的研究中，來自德國分子生物學研究所（IMB）和美茵茨大學（JGU）等研究機構的研究人員進一步揭示出端粒的秘密。他們發現一種被稱作TERRA的RNA分子有助確保非常短的（或者說斷裂的）端粒再次得到修復。這項研究為調節細胞衰老、在衰老和癌癥中存活下來的分子過程提供新的認識。相關研究結果發表在2017年6月29日的Cell期刊上，論文標題為“Telomere Length Determines TERRA and R-Loop Regulation through the Cell Cycle”。論文通信作者、IMB副主任、JGU發育生物學與神經生物學研究所教授Brian Luke。論文第一作者均為Luke實驗室研究員Diego Bonetti、Arianna Lockhart和Marco Graf。

　　這篇論文實際上是Luke實驗室開展的兩個不同的關于端粒的研究項目的結果。Bonetti研究了TERRA對細胞周期的調節，結果發現TERRA水平在細胞周期的不同階段是不同的。與此同時，Lockhart和Graf研究了TERRA在較短的端粒上的聚集。當他們發現周期性的TERRA聚集模式在較短的端粒和較長的端粒之間存在差異時，他們就已知道會產生重要結果，于是決定合作進一步開展研究。

　　他們的合作讓他們意識到TERRA實際上在所有端粒上聚集，但是在較長的端粒上，在蛋白Rat1和RNase H2的幫助下，它快速地被清除。這些蛋白偏好地結合到較長的端粒上，從而確保TERRA被清除，但是它們并不存在于非常短的端粒上，這就意味著TERRA更長地聚集在這些非常短的端粒上。這種機制確保細胞隨后對較短的端粒進行修復，這在細胞存活和持續分裂中發揮著至關重要的作用。

　　10.Cell：上海藥物研究所徐華強課題組鑒定出G蛋白偶聯受體招募抑制蛋白的磷酸化編碼

　　doi:10.1016/j.cell.2017.07.002

　　在一項新的研究中，來自中國科學院上海藥物研究所、上海科技大學和美國文安德爾研究所等研究機構的研究人員首次揭示出一種被稱作視紫紅質的G蛋白偶聯受體（GPCR）結合到一種被稱作抑制蛋白（arrestin）的信號分子上時的組分細節。視紫紅質和抑制蛋白是身體復雜的細胞通信網絡中的兩種至關重要的蛋白分子。這項新的發現進一步改進了2015年發表在Nature期刊上的一項研究（Nature, doi:10.1038/nature14656）：首次描述了這兩種蛋白分子結合在一起時的結構。此外，這項發現也解答了一個長期存在的問題，這可能導致人們開發出更加有效的同時具有更少副作用的藥物來治療心力衰竭、癌癥等疾病。相關研究結果發表在2017年7月27日的Cell期刊上，論文標題為“Identification of Phosphorylation Codes for Arrestin Recruitment by G Protein-Coupled Receptors”。論文通信作者為中國科學院上海藥物研究所VARI/SIMM研究中心主任徐華強（H. Eric Xu）教授。徐華強教授也是2015年的那篇Nature論文的通信作者。

　　為了確定他們的改進的結構，徐華強教授實驗室高級研究員Edward Zhou博士利用改進的軟件重新分析了2015年那項研究中收集的22000多張圖片。他們揭示出視紫紅質表面上的三種之前隱藏的被稱作磷酸基的分子組分和抑制蛋白表面上的三種相對應的起著停泊站作用的口袋。這些磷酸基（被稱作磷酸化編碼）的特定排列是視紫紅質結合到抑制蛋白上所必需的。一旦這兩者結合完成，這種相互作用就啟動一系列復雜的通信，從而調節著體內的生物學功能。

　　用來探究這些磷酸化編碼在已標注的GPCR數據中的發生率的工具并不存在，因此de Waal構建出一種新的工具，即PhosCoFinder。該工具允許徐華強課題組快速地尋找所有已知的GPCR和預測潛在的磷酸化編碼。

　　不出所料，他們發現在825種GPCR中，PhosCoFinder掃描的一半以上的GPCR在它們的羧基尾巴上含有磷酸化編碼。他們也發現在剩下的大多數GPCR上含有磷酸化編碼，然而，這些磷酸化編碼位于它們的羧基尾巴之外的區域，這可能影響了這些GPCR結合抑制蛋白的方式。徐華強教授說，下一步就是研究這些發現是否適合于所有的GPCR和與抑制蛋白相互作用的其他細胞表面蛋白。

　　11.Cell：上海交大房靜遠團隊證實具核梭桿菌促進結直腸癌化療耐藥性產生機制

　　doi:10.1016/j.cell.2017.07.008

　　圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.07.008

　　在一項新的研究中，來自中國上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院和美國密歇根大學醫學院的研究人員證實一種細菌與結直腸癌復發和較差的治療結果相關聯。他們發現腸道中的具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）能夠阻止化療導致的一種被稱作細胞凋亡的癌細胞死亡過程。相關研究結果發表在2017年7月27日的Cell期刊上，論文標題為“Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy”。論文通信作者為上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科主任醫師房靜遠（Jing-Yuan Fang）教授、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科副主任醫師陳縈晅（Yingxuan Chen）、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化系病碩士生導師陳豪燕（Haoyan Chen）、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科碩士生導師洪潔（Jie Hong）和密歇根大學醫學院外科教授鄒偉平（Weiping Zou）博士。

　　醫生們經常利用化療治療癌癥患者，這是因為它會最終誘導腫瘤細胞死亡。但是一些癌細胞能夠避免化療誘導的細胞凋亡。在這項新的研究中，這些研究人員發現這些癌細胞通過激活一種被稱作自噬的細胞存活機制逃避細胞凋亡過程。這種機制讓癌細胞免遭摧毀。

　　一旦自噬處于開啟狀態，結直腸癌就對化療產生抵抗力。具核梭桿菌讓自噬持續開啟。這就是為何這些腫瘤細胞可能能夠逃避化療誘導的細胞凋亡。

　　通常而言，自噬能夠被開啟或關閉。然而，這些研究人員發現具核梭桿菌阻止兩個微RNA（microRNA）---miRNA-18a*和miRNA-4802---表達，從而阻止自噬關閉。這兩個microRNA的缺乏讓自噬持續處于“開啟”狀態。

　　12.Cell：纖毛是肌肉中的脂肪形成的關鍵

　　doi:10.1016/j.cell.2017.06.035

　　不管你喜歡不喜歡，當我們變老時，我們的肌肉細胞逐一地被脂肪細胞替換。當我們的肌肉遭受損傷時，這個過程會加速，而且這個過程的一種極端形式在杜興氏肌肉營養不良（Duchenne muscular dystrophy, DMD）等肌肉萎縮疾病中也會觀察到。如今，在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校的研究人員以小鼠為實驗對象，證實在肌肉中散布的脂肪形成細胞表面上發現的被稱作纖毛的細胞天線在這種肌肉-脂肪轉化中發揮著關鍵性作用。這些發現提示著纖毛與組織更新之間存在著一種之前未曾預料到的關聯。這種新的分子理解可能為再生醫學打開新局面，而且有朝一日能夠讓科學家們改進衰老和疾病期間的肌肉更新。相關研究結果發表在2017年7月13日的Cell期刊上，論文標題為“Ciliary Hedgehog Signaling Restricts Injury-Induced Adipogenesis”。

　　為了理解原發性纖毛是否具有發育之外的作用，并且是否在維持成體組織中發揮著作用，論文第一作者、Reiter實驗室博士后研究員Daniel Kopinke博士著手研究纖毛信號轉導是否參與肌肉在遭受損傷后的愈合能力。

　　之前的研究已證實當肌肉遭受損傷時，與肌肉細胞一起生活的脂肪形成細胞，即纖維/脂肪生成祖細胞（fibro/adipogenic progenitors, FAP），發生分裂和分化為脂肪細胞。Kopinke發現不同于肌肉細胞的是，這些形成脂肪的FAP細胞更可能攜帶著原發性纖毛，而且肌肉損傷進一步增加了具有纖毛的FAP細胞的豐度。這些觀察結果提示著纖毛可能在脂肪形成中發揮著一種重要的作用。

　　為了測試這種假設，這些研究人員利用兩種小鼠肌肉損傷模型：一種急性損傷模型，是通過注射破壞性試劑到小鼠肌肉中構建出來的；一種慢性損傷模型，發生漸進性肌纖維喪失，正如在DMD疾病中觀察到的那樣。當他們通過基因手段阻斷FAP細胞形成纖毛的能力時，這兩種損傷模型都表現出更低的肌內脂肪含量。更重要的是，纖毛喪失不僅導致脂肪減少，而且也有助肌肉再生。 Kopinke說，“這是意料之外的。我們將小鼠DMD模型中的肌肉轉化為更加類似于正常小鼠中的肌肉。”

　　通過開展一系列實驗，這些研究人員發現經過基因改造缺乏纖毛的細胞導致低水平的Hedgehog通路激活，這足以阻斷骨骼肌中的脂肪變性。當他們利用其他的方法增加Hedgehog信號時，小鼠肌肉再次具有更少的脂肪。