誘導多能干細胞被期望可以帶來一場醫學革命,但在其發現十年后,誘導多能干細胞慢慢開始轉變為生物學研究;日本京都大學(Kyoto University)的科學家山中伸彌(Shinya Yamanaka)曾因將成體細胞重編程為胚胎樣狀態而獲得諾貝爾生理學及醫學獎,有一天當他的學生Kazutoshi Takahashi告訴他,我們發現了新的克隆時,他從桌子上一躍而起,隨后跟著他的學生Takahashi來到組織培養室;在顯微鏡下山中伸彌看到了一小群細胞,這是他們經過5年辛勤研究的工作成果。
兩周前,Takahashi從成體小鼠組織中獲得了皮膚細胞,隨后利用病毒感染細胞引入了24個經過精心挑選的基因,如今這些皮膚細胞已經開始發生轉變,這些細胞的行為看起來和胚胎干細胞多潛能細胞非常相似,其有能力分化成為皮膚、神經、肌肉或者任何一種類型的細胞;研究者山中伸彌在Takahashi之前就非常希望看到這種細胞煉金術。山中伸彌回憶道,那時候我認為這肯定是個錯誤,于是我就讓學生Takahashi重復了一下實驗,結果每一次我們都能成功。
在接下來的兩個月里,Takahashi將測試的基因范圍縮小到了4個,這些基因需要退回至發育時鐘,2006年6月,研究者山中伸彌在加拿大多倫多舉辦的國際干細胞研究學會上發表了他們的研究成果,這項研究成果震驚了在場的所有研究者,山中伸彌將這種細胞稱之為胚胎干細胞樣細胞,隨后將這些細胞稱之為誘導多能干細胞(iPS cells),在會場的麻省理工學院研究者Rudolf Jaenisch說道,很多人并不相信,但我清楚并且信任山中伸彌的研究成果。
這些誘導多能干細胞被認為是再生醫學研究領域的福音,研究者利用個體的皮膚、血液或其它細胞,對其進行重編程就可以獲取誘導多能干細胞,隨后利用這些干細胞使其轉變成為肝臟細胞、神經元細胞或者任何一種治療疾病所需要的細胞,這種個體化的療法或可有效避免免疫排斥的風險,同時還可以回避一些倫理性的問題。
10年過去了,研究者們的最初的目標也發生了改變,部分是因為開發相應的治療手段具有一定的挑戰性,而且2015年利用iPS細胞進行的唯一一個臨床試驗也被叫停了,自此僅有1人接受過這樣的療法治療。但iPS細胞還可以以其它方式來發揮作用,其可以作為一種重要的工具來模擬并且調查人類疾病,同時也可以進行藥物的篩查。
從皮膚到眼睛
在發表相應研究結果6周后,研究者Yamanaka(山中伸彌)和Takahashi公布了負責重編程成體細胞的基因的身份,即Oct3/4, Sox2, Klf4和c-Myc;未來一年中,包括Yamanaka在內的三個實驗室都證實了相關的研究結果并且改善了重編程的方法,接下來的6個月里,Yamanaka和威斯康星大學的研究者James Thomson設法對來自人體的成體細胞進行重編程,然而直到2009年年底全世界的其它實驗室才開始使用這項技術,如今已經有300篇關于iPS的研究被發表。
很多實驗室目前都集中精力去研究哪類成體細胞可以被重編程,以及重編程后的iPS細胞可以轉化成為哪種類型的細胞,有些研究者則會去尋找如何改善重編程的方法,起初他們通過消除c-Myc基因來實現,該基因可以促進某些細胞癌變,而后研究者在這些基因沒有整合進基因組時對其進行運輸,而這種方法也是目前研究者針對基于iPS細胞的療法上所擔憂的事情。
另外一個問題就是這些相似的iPS細胞是否真的是胚胎干細胞?研究者發現,iPS細胞可以保留一些表觀遺傳學記憶,即DNA上的一種特殊化學標記可以幫助反應原始的細胞類型;但有專家有表示,這樣的改變或許并不能夠影響細胞在療法中的使用,因此iPS細胞或許在其它方面同胚胎干細胞存在一定差異,研究者認為二者并不相關。
2012年,當研究者Yamanaka因其研究工作獲得諾貝爾生理學及醫學獎時,基于iPS細胞療法的首個臨床試驗正在進化開展,當Yamanaka首次發表他們重編程方法時,來自日本理化研究所發育生物學中心的研究者Masayo Takahashi都已經開發出了基于胚胎干細胞的療法治療視網膜疾病,隨后她們快速轉向到了對iPS細胞的研究,并且最終同Yamanaka達成合作協議。
2013年Takahashi的研究團隊利用來自兩位年齡相關性黃斑變性患者機體的皮膚細胞制造出了iPS細胞,隨后她們利用這些細胞開發出了供臨床試驗使用的視網膜色素上皮細胞。隨著研究的深入進行,Yamanaka團隊在iPS細胞和其衍生的視網膜色素上皮細胞中鑒別出了兩種小型的遺傳改變,但目前并沒有證據表明,這兩者突變中的任何一種和腫瘤形成直接相關。
研究者Takahashi計劃將樣本庫中的iPS細胞同來自患者機體的iPS細胞進行對比,從而觀察免疫反應的差別,下一步她們將向日本政府申請重新開始黃斑變性臨床試驗。
細胞性改善
盡管細胞療法目前頻遭挫折,但其它研究領域卻發展迅速,制造iPS細胞的方法也變得非常精煉及巧妙;但大部分重編程技術的效率并不高,僅有一小部分細胞可以完全進行重編程,就像所有細胞系一樣,iPS細胞在不同群體之間并不相同,這就非常難以建立實驗中的控制措施。
來自洛克斐勒大學的研究者Marc Tessier-Lavigne在對來自早期阿爾茲海默氏癥及額顳癡呆患者機體的iPS細胞進行研究時就遇到了這種挑戰,他們迅速意識到,將患者機體的iPS細胞同健康個體進行對比似乎并不奏效,因為在培養基中細胞的行為并不相同,而這有可能是遺傳背景或基因表達的差異所導致的,于是研究者就轉向利用基因編輯技術進行研究。
近些年來,CRISPR–Cas9基因編輯工具大受科學家們歡迎,其可以幫助研究者們將疾病相關的突變引入到iPS細胞樣本中,隨后將其同原始未編輯的細胞系進行對比,而研究者Jaenisch的實驗室正是每天都利用CRISPR–Cas9對iPS細胞進行研究,他們可以對iPS細胞進行各種他們想要的修飾和操作。
然而“精煉的”基因編輯方法被證明也是非常有效的,比如在4月,Tessier-Lavigne實驗室的研究者Dominik Paquet和Dylan Kwart就闡明了一種新技術,利用CRISPR技術將特殊的點突變引入到iPS細胞中,而且僅對單一基因的一個拷貝進行編輯,這就可以幫助他們產生攜帶阿爾茲海默氏癥相關突變精確組合的細胞,從而進行更為深入的研究。
實際上模擬早期人類發育的iPS細胞在其它領域也被證明是有用的,揭示孕婦感染寨卡病毒的機制就可以幫助闡明嬰兒頭小畸型的原因,而研究者就是利用iPS細胞開發出人類大腦類器官,當將其暴露于寨卡病毒中時他們發現,病原體可以優先感染形成新型神經元的神經干細胞,從而增加神經干細胞的死亡率并且降低大腦皮層中神經元細胞層的含量。
目前iPS細胞已經在藥物發現領域取得了一定成功,其可以幫助提供病人衍生細胞的潛在來源來幫助進行藥物篩選和實驗性藥物的檢測。比如研究者利用來自神經細胞發育疾病患者機體的神經干細胞對將近7000個小分子進行了篩選并且鑒別出了治療這種疾病的潛在藥物,同年研究者報道,利用遺傳性疼痛障礙患者機體的iPS細胞制造出了感覺神經元;研究者還表示,鈉阻斷化合物可以降低患者神經元的興奮性以及疼痛癥狀,因此研究者就可以利用iPS細胞來預測是否患者會對特殊藥物產生反應。
在重編程細胞領域研究度過10個年頭后,研究者并不是非常清楚細胞重編程的過程是如何發生的,目前有研究人員就通過檢查細胞的基因組、基因表達模式及其它信息,來系統性地證實細胞系的身份和安全性。位于英國劍橋的誘導多能干細胞歐洲生物樣本庫就在今年3月份正式推出了一份用于疾病模型的標準化iPS細胞目錄,同時研究者Yamanaka也開始建立iPS細胞樣本庫來用于未來的臨床治療領域。
如今來自制藥工業和政府部分的研究人員需要強大的支持來進行相關的細胞療法,在藥物開發及疾病模型研究領域,研究者必須堅持忍耐,而iPS細胞僅僅可以縮短藥物發現的過程,未來進行iPS細胞的研究仍然任重而道遠,科學家們還需要付出不懈地努力對其進行研究。
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