懷孕生孩子那些事之罕見病的產前診斷

　　罕見病并不罕見

　　罕見病不是一種病，是一組疾病的統稱，與之相對應的是常見病和多發病。對于罕見病的定義，國際上沒有共識，不同的國家采用不同的標準，與其他疾病定義標準不同的是，罕見病的定義不是出于醫學標準的考量，更多的是出于衛生經濟學的考量和政治的考量。因為一旦定義了，你就得想辦法去解決，所以不少國家在制訂罕見病的定義時是采取比較審慎的態度的。

　　但是從醫學的角度來講，從患者的角度來講，是應該考慮更大的范圍的。

　　WHO的定義：患病人數占總人口總數的0.65‰~1‰的疾病

　　美國：患病人數少于20萬人（約0.75 ‰）

　　日本：患病人數少于5萬人（約0.4 ‰）

　　澳大利亞：患病人數少于20000人（約0.1 ‰）

　　歐盟：患病率低于0.5 ‰

　　中國：暫沒有官方定義

　　按照罕見病的發病率和中國的人口總數，估計中國罕見病的總人數為1600-2000萬。雖然每一種罕見病總的發病率和總人數并不多，但是累計起來可不是個小數目。

　　罕見病的種類

　　罕見病分為兩大類，一種是遺傳性疾病，一種是非遺傳性疾病，其中約80%為遺傳性疾病（包括染色體疾病、基因組疾病、單基因疾病、線粒體疾病等），另外20%為非遺傳性疾病（包括感染性疾病、罕見腫瘤、過敏性疾病、發育異常等）。

　　究竟有多少種罕見病，說法很不一致，中國罕見病發展中心（CORD）梳理了各種來源的定義，發現大家相對看法比較一致的罕見病有6930種。

　　罕見病的產前診斷

　　罕見病的表型（臨床，實驗室以及影像學表現）比較復雜，經常會涉及多個系統和器官，無論是臨床診斷還是實驗室診斷都比較復雜和困難。患兒的家長經常需要帶著患者輾轉于不同的醫院和不同的科室，在中國的現實狀況下，一個罕見病的明確診斷，往往會需要花費大約2-3年的時間，有時候即使是做了很多的檢查，看了很多的醫生，依然無法得出明確的診斷。

　　這些年分子診斷的發展迅速，串聯質譜，基因芯片，外顯子測序，全基因組測序等技術給罕見病的診斷帶來了更大的希望。

　　罕見病的診斷挑戰很大，罕見病產前診斷的挑戰更大，這是罕見病患兒家庭和產科醫生不得不面對的問題。

　　和其他出生缺陷一樣，對于罕見病的預防也分為三級：一級預防是防止罕見病的發生；二級預防是及早在早中孕期發現有罕見病的胎兒，必要時終止妊娠；三級預防是在胎兒出生后進行早期的篩查與診斷，進行早期干預，減少疾病對孩子的不良影響。

　　一級預防是在對先證者（患兒）進行明確基因診斷的前提下，采用“第三代”試管嬰兒的技術（PGD，植入前診斷）對受精卵進行篩查，選擇沒有罕見病的受精卵移植到宮腔，這樣就可以生育一個正常的孩子。

　　二級預防是罕見病的產前診斷，這包括影像學診斷和胎兒細胞遺傳學及分子遺傳學診斷。影像學診斷是利用超聲或磁共振（MRI）等影像學檢查方法判斷胎兒是否存在結構異常，然后根據胎兒的結構異常情況決定是否需要進行進一步的遺傳學檢查。胎兒的遺傳學診斷首先要通過絨毛膜活檢，羊膜腔穿刺或臍帶血穿刺的方法獲取胎兒的細胞，然后采用染色體核型分析，基因芯片，基因測序等方法對胎兒進行診斷。

　　三級預防是在新生兒出生以后進行常規檢查，如果發現有可疑的癥狀、體征和實驗室檢查的異常，需要進一步進行遺傳學的檢查來確診。

　　罕見病產前診斷的挑戰

　　在理想狀態下，是有了罕見病的先證者以后，進行Trio檢查，也就是說要對患兒，患兒的父親和母親進行細胞遺傳學和分子遺傳學的診斷，然后采用PGD的方法懷孕一個正常的胎兒。

　　如果不做PGD，也最好能夠獲得患兒和父母的Trio基因檢測結果，在懷孕以后進行絨毛膜活檢，羊膜腔穿刺或臍帶血穿刺的方法獲取胎兒的細胞，然后進行基因檢測。

　　如果先證者沒有明確的臨床診斷或基因診斷，父母也沒有明確的基因診斷，懷孕以后再來進行產前診斷就會變得異常麻煩和艱難。

　　這主要有三個方面的原因：

　　1. 和患兒以及成人的罕見病的診斷不一樣，胎兒罕見病的產前診斷有一個比較短的時間窗。在先證者的分子遺傳學診斷過程中，可以等上幾個月，甚至半年都不要緊，但是產前診斷的時間窗只有不到2個月的時間，過了這個時間窗，胎兒孕周比較大了，無論是從倫理學角度還是臨床角度，都無法做出引產的決定，也就失去了產前診斷二級預防的意義。

　　2. 在國內，無論是第三方公司，研究機構還是醫療機構，在獲取標本以后，出具最終二代測序報告的時間太長，往往需要幾個月的時間，即使是最短的也需要1-2個月。如果事先沒有Trio結果，在較短的時間窗之內完成可靠的產前診斷幾乎是個不可能完成的任務。

　　3. 更要命的是，二代測序在罕見病診斷方面并沒有得到中國FDA的批準，大家只能出具一個科研報告，不能出具臨床報告。

　　罕見病的產前篩查

　　在沒有先證者的前提下，對孕婦進行胎兒罕見病的篩查是比較困難的，目前最有效的方法是超聲的篩查。在早孕期和中孕期可以對胎兒進行產前超聲篩查，也就是對宮內的胎兒進行“體格檢查”，如果發現結構異常，特別是一些所謂的“遺傳標志物”，就需要特別當心，這些標志物提示胎兒可能有染色體數目異常或者是罕見遺傳病，必要時需要對胎兒進行分子遺傳學診斷。

　　誰的罕見病？

　　罕見病的診斷，特別是產前診斷，不是一個醫生可以完成的，需要多學科醫生們的團隊合作，也就是所謂的MDT。這包括產科醫生，特別是受過專門訓練的胎兒醫學醫生，超聲和影像科醫生，兒科醫生，不同罕見病可能涉及的各專科醫生（例如眼科，骨科，神經科等），當然還有很重要的臨床遺傳學家。

　　比較理想的狀態是受過臨床遺傳學培訓，有豐富罕見病診斷經驗的胎兒醫學專家作為主診醫生，聯合相關的專科醫生一起作出正確及時的診斷，給出合理的處理意見。