劉昌孝：精準醫療+科學監管助推藥物創新發展

　　2015年，“精準醫學”成為全球醫學界關注的熱點。精準醫學的短期目標是為癌癥找到更多、更好的治療手段，其長期目標是為實現多種疾病的個體化治療提供有價值的信息。

　　以基因組學為背景的大數據是發展精準醫學的基礎；以個體化治療為中心、整合不同數據層的生物學數據庫，以及高度關聯的知識網絡則是邁向精確醫學的必要條件。

　　“精準醫學”是未來醫學發展方向，在基于基因科技、生物信息學的基礎上開拓新醫療新領域，是人類醫學的變革。與此同時，提高藥品質量是全球醫藥企業和監管部門的共同責任。生產質量管理規范（GMP）的準則雖然已在世界實施幾十年，但是像今天這樣成為醫藥行業的焦點，也許還從來沒有過。

　　“精準藥學”之于“精準醫療”的作用

　　精準醫學是一種定制醫療模式，它以人體基因組信息為基礎，結合蛋白質組、代謝組等相關內環境信息，為患者量身制定出最佳治療方案，以期達到治療效果最大化和副作用最小化。精準醫學可為腫瘤病人及醫療機構提供一站式解決方案，即可查驗出潛伏在正常細胞中的“偽裝者”和可以無節制快速增殖擴散的癌細胞。

　　精準醫學以基因突變信息為靶點，確定疾病的類型，然后由基因測序結合臨床醫生的方案和患者個人體質特性分析出最優方案，最后給出精準的用藥指導。所以，基因檢測數據的解讀是精準用藥的基礎。精準用藥，即為靶向藥物治療，是基于腫瘤患者基因測序，以腫瘤細胞中特定分子為靶點，通過阻斷或影響其功能從而特異性抑制腫瘤侵襲或轉移的治療手段。

　　盡管世界各國對醫療衛生基礎設施投入的增加，使人們的健康狀況得到極大改善，但不精準用藥現象仍普遍存在。即使在美國也存在40%以上不精準醫療現象，如癌癥治療的不精準率高達75%。廣義的“精準藥學”屬于“精準醫學”的研究范疇，但“精準藥學”在實現“精準醫療”中起著重要的作用，具有不同于醫學研究的研究目標和研究內容。

　　“精準藥學”的定義包含藥物研發和臨床用藥兩方面的科學問題：一是在從靶點驗證與治療適應證關聯、新藥來源優化確認、臨床前與臨床試驗關聯、產品設計與產業化等全過程精準監管，達到藥物精準研發的目的，提供精準的安全有效的信息，達到安全有效的目的；二是實現臨床精準用藥，對特定患者對特定疾病進行正確的診斷、在正確的時間、給予正確的藥物、使用正確劑量，達到個體化精準治療的目的。

　　呼喚中國版精準醫療方案

　　中國在精準醫療領域具有“本土需求”，中國對癌癥新發病例、患癌存活人數的統計顯示，城市每10萬人中就有666個人5年中診斷為癌癥，農村是10萬分之440。其中，女性乳腺癌患者最多，達102萬，其次是結直腸癌、肺癌、胃癌和食管癌，這5個常見癌癥占總數的56.1%。出生缺陷率為5.6%，由此造成8000萬殘疾人，而發達國家的水平為2%多一點。面對如此形勢，如何開展“精準醫學”和“精準藥學”研究和應用任務十分艱巨。

　　從近期我國學者發表的中國癌癥發病率與死亡率分析來看，該研究顯示中國癌癥分布與西方有明顯不同，對振興本土民族醫藥產業的發展值得思考。因為占據中國腫瘤患者60%的是肝、肺、胃、食管癌，而美國這些癌癥只占18%。因此這些癌癥，對中國的患者比美國的更加致命。原因一方面可能與腫瘤本身有關；另一方面可能與西方藥廠對自己多發腫瘤的新藥研發更為關注有關，所以有更多藥物可以控制這些癌癥。因此，如何針對我國國情制定精準醫療方案和精準藥物研發方案是國人需要考慮的問題，模仿外國的發展思路、跟風的發展策略是解決不了國人醫藥需求的。中國特有的疾病更多地還是要依靠中國的資本和民族制藥工業。不過，在中國企業還無法與跨國企業展開全面競爭的環境下，為開發創新中國特有的市場提供相對有效的生存空間十分必要。

　　根據國情開發符合臨床需求的新藥以實現精準治療是我國本土研發者（包括企業家和科學家）的責任和使命。建議國家應該從政策支持和力度上給予保障，企業獨立自主創新精神和體系建設是主體，藥監政策也須從幫促中做好監管，有力的監管環境才能提高創新研發質量和原創水平。中國的事情還是要靠中國人自己，在世界格局中，依靠外援僅是一個方面，落后就挨打，自信自強才是出路。

　　世界GMP監管壓力前所未有

　　隨著新興市場國家檢查技術的發展以及現有監管機構檢查頻率和復雜性增加，為多個市場提供產品的藥物制造商則面臨前所未有的壓力，必須預先在所有生產設施中推行質量管理。生產質量管理規范（GMP）作為藥品生產安全性標準的準則雖然已實施幾十年，但是像今天這樣成為整個行業的談論焦點，也許還從來沒有過。

　　從全球監管趨勢來看，違規代價趨高、供應鏈日益復雜化、監管機構防范日益復雜化，因此，歐美監管機構正在設法發現存在于供應鏈每個環節中的潛在安全性風險。監管機構跟蹤藥物生產，并對潛在的產品短缺通知公眾。關鍵廠商意外的停產會導致重要藥物在供應鏈上突然缺貨。

　　在最近的違規行為中，值得關注的是數據完整性問題，如偽造或銷毀數據。這些失信行為并不僅僅發生在小型、初創公司，也發生在有一定歷史、覆蓋整個產業鏈的公司。為此，美國食品藥品監督管理局（FDA）最近正在改變對制藥行業進行監管的方法，以保證行業內的各家公司能更好地遵守GMP。例如實施“仿制藥用戶收費法”，要求公司在提交生產設施、藥物申請和藥物主文件申請時，繳納一筆強制性的費用，FDA以此費用來雇傭和培訓增加的監察人員。

　　歐洲藥品管理局（EMA）最近也對政策作出改變，希望能夠在藥物供應鏈中的每一步都確保GMP合規。根據2013年1月開始實施的“反假藥指令”，所有出口到歐盟地區的原料藥必須有當地監管機構簽發的書面證明，以確保產品生產所遵循的GMP標準與歐盟的GMP等同。

　　另外，加拿大衛生部宣布增加檢查頻率以期進一步確保GMP合規。新興市場國家也正通過實施GMP標準大踏步地改進藥物安全警戒工作。世界衛生組織和藥品監察檢查合作計劃（PIC/S）合作，采用國際化的GMP標準。日本和韓國的監管當局也成為PIC/S的會員。墨西哥、克羅地亞、巴西也在執行國家藥物法規。巴西的衛生監管機構要求所有進口到該國的原料藥都必須注冊。

　　2015年，可以說注重藥物質量一致性評價是中國60年來出臺政策法規指南最多的一年。外國藥監部門更加盯住中國企業的產品質量，對個別企業加緊現場核查并提出嚴格核查意見，對提高我國藥品質量的可信度具有推進作用，國家和企業的積極反應必將會使壓力變成動力。但是從國家層面來說，建立以企業為主體的質量體系確實是任重道遠。（作者劉昌孝系天津藥物研究院研究員、中國工程院院士）