凱萊譜：用創新診斷成就健康生活

　　分析測試百科網訊，作為開啟精準醫療下一個千億級藍海市場的主力技術，臨床質譜近期受到國內投資界的高度青睞。

　　2020年至今一年內，凱萊譜不僅接連完成數億元人民幣的A輪及B輪融資，參與制定臨床質譜行業標準，還榮獲杭州準獨角獸企業稱號，拆分上市進程也在穩步推進中。

　　這家2017年創立的公司緣何受到如此關注？如何把美國臨床質譜應用積累的經驗推廣到中國？代謝組學方法為何在臨床質譜中先行一步？蛋白質組學的臨床轉化何時到來？臨床質譜的未來還將迎接哪些挑戰？質譜在預防醫學為主導的健康中國2030規劃中將起到什么作用……

　　近日，分析測試百科網采訪到凱萊譜創始人、CEO劉華芬教授，她的闡述詳實生動，她的洞見鼓舞人心，希望對所有關注精準診療和臨床質譜的同仁有啟發，也希望臨床質譜技術的發展能夠成就國人的健康生活。

凱萊譜創始人 劉華芬女士

　　劉華芬這個名字在質譜界是耳熟能詳的。在創立凱萊譜之前，她是丹納赫集團全球知名的質譜公司 SCIEX 創新應用平臺全球總監，也曾先后負責過SCIEX北美、亞太與中國地區的應用支持、技術市場等工作。特別是在臨床和毒理應用領域，劉華芬可謂是SCIEX多年業務高速增長以及取得市場占有率絕對優勢背后的重要“軟軍師”。而在加入 SCIEX 之前，她還曾在輝瑞制藥、羅氏工作10余年，從事了多個新藥的研發工作。

聽聞在創辦凱萊譜之前，您已計劃退休，環游世界，是什么讓您重新啟航，回國成為一名創業者？

　　當年中國的臨床質譜行業正值興起，行業發展亟需標準化。而這個現狀讓我心生責任，很想參與到其中來，為中國臨床質譜行業的健康發展做貢獻。還記得那個時候，90多歲的父親也鼓勵我說，你在美國學習工作20多年，貢獻了20多年，現在你身體還挺好，應該回國為行業做出貢獻。

　　所以，2017 年我應迪安診斷陳海斌董事長的邀請，回國創立了凱萊譜精準醫療，也獲得了迪安診斷的天使投資。

　　凱萊譜這個名字源于英文的Calibration，即標準、標桿。我們希望能把在國外積累的經驗和知識帶回中國，推動中國質譜精準診斷技術的進步，更快更好地惠及國人健康生活。

今年是您回國后創立凱萊譜的第四年，我們了解到凱萊譜已歷經了從服務到產品的產業鏈布局及建設、收購整合迪賽思實現研產合一業務模式升級、投資管理海外研發團隊的多個重要里程碑，這一步步棋的背后為市場帶來了什么？凱萊譜目前的主要產品有哪些？

　　凱萊譜在剛成立的時候，迪安診斷作為母公司在給予了大力的體系支持和保障的同時，也給予了我充分的管理授權與發展空間，讓我可以按照自己的想法和思路去搭建團隊，發展平臺。

　　最初，凱萊譜主要作為迪安診斷實驗室的一部分服務于與迪安合作的廣大醫療機構。而經過一兩年的時間后，凱萊譜實驗室的迅速發展與規范運營，已成為眾多合作伙伴心目中的“標桿”；他們的樣品量日益增大，同時希望提高技術能力，希望凱萊譜可以傳遞知識和經驗，為醫院的實驗室也建立臨床質譜的平臺。就這樣，凱萊譜的服務向產品業務轉型應運而生。

　　現在的凱萊譜已經歷了從服務到產品的轉型、收購整合迪賽思實現產研合一業務模式升級、投資管理海外研發團隊的多個重要里程碑，我們的業務重點圍繞臨床診斷、多組學研究、生物標志物發現和驗證三大應用方向，將多組學數據研發轉化、臨床質譜試劑與儀器自主研發生產及獨立醫學檢驗實驗室服務等多種業務模式進行了融合、創新。在貫穿多組學到臨床應用的全產業鏈技術引領下，提供覆蓋“產品+服務+管理”的臨床質譜整體解決方案。

　　現在的凱萊譜，已自主研發了包括精準慢病管理、精準內分泌代謝診斷、精準用藥指導、精準婦幼健康管理、精準營養評估等臨床應用方向的實驗室檢測項目300余項。

　　凱萊譜還按照工業級的嚴格質量標準，搭建了中國一流的質譜多組學研發平臺，平臺全譜掃描檢測可以實現100微升樣本里的上千種指標分析，并且基于多通路進行全方位的解讀。

　　我們還重點打造了三大應用路徑。首先，是位于上游的基于多組學的原創研發與服務，這代表著公司技術力的最前沿，也是最有想象力和創造力的一個版塊；其次，是中游的產品轉化。這是把在臨床應用上已經相對成熟，或者臨床意義明確的標志物，以及一些多組學研究轉化的創新標志物，按照臨床的標準進行檢測方法學的開發和轉化，讓創新的檢測方法學產品化，并同相關硬件、軟件相結合，形成便于建立、質量穩定的整體解決方案，提供給全行業的用戶使用；最后，則是面向終端用戶的服務。當形成產品以后，要真正讓中國的廣大醫療機構都能用好質譜，技術服務不可或缺。因此，凱萊譜打造了包括實驗室的勘察設計、人員培訓、物料管理、質量體系搭建等一系列服務內容在內的技術支持方案，確保整體解決方案的順利導入，以及后續的持續健康運行。

　　目前，我們通過與迪安遍布全國的實驗室網絡合作，已建設了多個區域的質譜中心。以杭州迪安單個實驗室為例，2019年該實驗室質譜相關檢測的樣品量已經超過100萬個。而除迪安以外，凱萊譜還與大西安區域醫學檢驗中心等其它第三方實驗室建立了合作關系，幫助他們建立中心實驗室的質譜能力，真正實現了推動整個行業的發展。

　　實際上我這兩年做的最多的一件事，就是推動整個行業的標準化。我花了許多時間去參與行業標準、專家共識和指南的撰寫，是因為隨著臨床質譜的不斷發展，以及LDT的逐步開放，我們行業會需要更多的意見和共識去促進政策的落地與行業的健康發展。

在國內質譜領域，凱萊譜以質量和技術過硬為大家熟知，您能和我們談談凱萊譜的優勢嗎？

　　第一個優勢是源頭創新。多組學歷經多年的發展，已經具備進行臨床轉化的條件。一方面，這得益于數十年眾多研究者的共同努力下，學科發展積累的成果；另一方面，精確質量數的高分辨質譜技術在不斷進步，目前該技術已經具有高度的可靠性。此外，蛋白組學、代謝組學等多組學數據庫也一直在不斷完善。正是上述條件，讓我們有信心去促成多組學研究成果的實際落地轉化。

　　研發和轉化不是靠購買多少儀器設備就能實現的。凱萊譜特色的是我們團隊工業化和標準化的思維。任何一項技術走向臨床，必須實現標準化。結果必須可靠，不僅批次間可靠，幾年后做出的結果也需具有可比性。正是因為這樣的思維模式特點，讓凱萊譜在代謝組學研發和轉化方面和源頭創新方面頗具優勢。

　　凱萊譜的多組學（尤其是代謝組學）在多次外部用戶或第三方機構組織的盲樣測試與評估中，在數據可靠性、未知物鑒定的準確性及生物通路解讀等領域都具有顯著的優勢。目前凱萊譜已同國內許多團隊建立了合作關系，去共同推動代謝組學的精益質量管理，并已初步看到成果。

　　第二個優勢是凱萊譜擁有一支由復合型人才組成的技術和管理團隊。我們擁有一支高學歷的專業技術團隊，碩士以上學歷占了全公司員工的50%以上，其中博士有10余人，而且大多擁有海外學習和工作的經驗。更重要的是，凱萊譜的技術專家們并非單純的 R（Research）型人才，他們都擁有在產業界的豐富工作經驗，屬于真正有經驗的 R+D（Research+Development）復合型人才。而除了擁有實力雄厚的專業技術團隊，凱萊譜核心管理團隊的企業及行業背景也是重要優勢，他們在國內及跨國醫療集團有豐富的技術、產業鏈、銷售及管理經驗。

　　第三個優勢是我們站在“巨人”肩膀上。得益于迪安診斷產業資本的重磅投入，凱萊譜創業初始便獲得了迪安診斷用覆蓋全國的實驗室網絡與渠道資源的全面賦能，從而為公司發展初期的市場推廣奠定了基礎。同時，凱萊譜團隊在質譜行業從事多年而與產業鏈上各個環節的廠商所形成的深厚淵源，也讓其獲得了行業內所少有的硬件廠商資源的全力投入。

　　在臨床質譜應用領域，樣本基質往往比較復雜。這就要求我們臨床使用的質譜設備應當皮實耐用，抗污染能力強，而這恰好是SCIEX公司產品的特點。所以，我們通過與SCIEX的合作可以有助于將凱萊譜自主研發的臨床應用更快速更廣泛的推向市場。2020年，完成股權變更后的迪賽思診斷成為凱萊譜與SCIEX的合資公司，讓我們實現了研產合一，凱萊譜源頭創新與研發成果的產品化進程得以加速，也完善了凱萊譜臨床質譜產業鏈的打造。

對于臨床質譜發展趨勢與展望，您怎么看？

　　LDT的開放

　　2021年3月18日，國家藥監局網站發布修訂后的《醫療器械監督管理條例》。《條例》第53條LDT模式合法化政策引人矚目： “對國內尚無同品種產品上市的體外診斷試劑，符合條件的醫療機構根據本單位的臨床需要，可以自行研制，在執業醫師指導下在本單位內使用。” 業內人士表示，《條例》所述模式為LDT模式，LDT模式是特檢的搖籃。LDT模式的放開，對ICL行業是重大利好。

　　中國在推動LDT方面已開展多年工作，今年已有政策出臺，目前相關部門正在制定執行的細則。在不遠的將來，當執行細則正式發布，LDT將會有可以參照執行的準則。

　　多標志物聯合檢測大有可為

　　人體是一個不斷運行的生化體系，攝入的食物進行能量代謝，變成有機酸、氨基酸，實現細胞、線粒體等功能，上述過程都是生化反應。傳統的分析技術并不能完整地覆蓋到這些生化反應的每個環節，而現代質譜技術的發展已經可以看清整個網絡，所有過程都不是單點引起的。因此，臨床質譜技術的不斷成熟，因為其實現多標志物聯合檢測的顯著優勢，會使我們有能力從一個整體的視角，更直觀、更全面去看待人體生化反應，從而有機會更早期的發現和診斷疾病，實現更早的干預。

　　國外現有的方法如何轉化到中國

　　國外的方法不能直接在中國進行應用。因為人種不一樣，參考區間就可能不一樣；另外，各國國情、環境和市場都不一樣，panel設計也會有差異。我們可以學習一些Panel設計、針對疾病的方向等；但一定要適合中國人群并進行升級和改造。

　　方法學或行業總是先于政策，現在大部分臨床質譜項目沒有自己的收費標準，需要去做物價的申報。這會是個系統工程。但我們正在朝著一個好的方向發展，需要行業一步步推動，相關的政策落地也有一個過程。

談談免疫法和質譜法的關系？

　　質譜技術在國外的醫學發展中占一定比例，在大型第三方實驗室占15-30%，在醫院占比例略小。如果傳統的免疫方法足夠解決臨床問題，傳統方法當然是首選，因為其最成熟也最方便。但是到了一些臨床檢驗問題的時候，免疫技術存在局限性，質譜就有自己獨特的位置，它和免疫技術在現階段更多應該是互補的而不是取代的關系。

　　比如在25羥基維生素D在正常范圍的人群里，免疫法和質譜法吻合得很好，臨床結論是一致的。但現狀是我們大部分人都缺乏，然后又有很多人進行維生素補充，那25羥基維生素D可能就不在正常范圍。比如現在臨床在補充維生素D的時候，有些地方還是用補充D2，那這個時候免疫法和質譜法就有核心差異。因為免疫法抗體設計對VD3特異性很好，而很多老人如果補充VD2，免疫法特異性就不太好。叢玉隆教授一直研究老年人群的檢測，他組織了很多個中心，用質譜法和多家的免疫方法比較，發現差異非常大，尤其對補充VD的人群差異更大，這時不同方法帶來的臨床結論就會不同。所以可能針對健康人群的篩查，免疫法會更經濟實惠；但是如果針對的是易缺乏人群，或是在進行補充的人群，或者是還想測測別的維生素水平，那就應該考慮質譜了。

　　當然，如果談到臨床檢測的核心，病人的根本需求是準確、采樣量少、經濟上要實惠。如果采用質譜和免疫的方法能是同樣的價錢，但質譜采樣量少，而且一次可以檢測多個指標，人們一定會選擇更好的方法。就從這點來看，未來在臨床質譜成熟應用的時候，在一些時候質譜法也會同免疫法產生競爭。

阻礙臨床質譜推廣的一個技術問題是自動化？

　　現在各大質譜和IVD廠商都在開發質譜前端的自動化設備，或是轉盤式，或是在線式。質譜的應用在樣品處理方面非常有特色，而當前的現狀是還沒有一套自動化的設備把樣品處理都能夠包容進來。

　　凱萊譜實驗室運用了較高水平的自動化進行運轉。25羥基維生素D的檢測用3臺質譜，一分鐘一個樣本，一個人每天最多可以完成八九百個個樣本的檢測。在這種場景下，實驗人員要做的動作已經非常精簡，幾乎只是將采血管放上全自動的前處理設備，然后把處理過的樣本板裝進質譜的自動進樣器，非常容易。凱萊譜目前儀器研發的重點也是質譜前端的自動化，希望將其知識經驗轉化為產品。

蛋白質組學何時能夠實現臨床轉化？

　　臨床上對蛋白的檢測一直在應用，比如腫瘤蛋白及一些常規的檢測。多年來蛋白質組學的發展已到了一個新的階段。2000年后精確質量技術得以發展，這時必須先進行發現的研究，再有較大的疾病組和正常人組的人群隊列，才能驗證找出可靠的差異。我們認為，當前很多蛋白的標志物，已經到了可以臨床轉化的“前夜”，正在朝著臨床轉化的方向發展。

　　人類基因組的計劃，拉動了整個基因組學的基礎研究，此后測序儀作為技術平臺，助力人們找到NIPT和腫瘤兩大臨床的爆點應用。隨后發展的是人類蛋白質組學計劃和表型組學計劃。當前，代謝組學轉化快的原因是代謝同臨床最近。

近期您在一些大會學術會議上有談到：慢病已成為危害人們健康的頭號殺頭，那么在這個里面質譜技術可以發揮怎么樣的作用呢？

　　許多慢病同人類壽命延長有關。當前中國的慢病中，最多的是高血壓、心血管、糖尿病等“富貴病”，這是因為中國人的飲食結構、生活方式發生了變化。中國人的基因原先適應了在比較艱苦條件下的生活，現在快速到了當前物質充裕、壽命延長的狀態。生活方式變化太快，基因還是原來那種模式，所以相應慢病逐漸增多。

　　慢病的發展不是一天兩天，而是同生活習慣相關，實際是多通路的影響。因此質譜將來一定有核心競爭力，從疾病的預防到治療，在發展過程中進行干預，這遠遠比得病后再去治療成本更低、效果更好。這也是為什么我國十四五規劃中，健康2030是疾病預防為主。

為什么說精準醫學是我國生命健康產業發展的新驅動力？

　　不只是在中國，全世界都一樣。現在無論是影像學、基因、分子層面、質譜、大數據，核心都朝著更精準的方向發展。舉例來說，高血壓有多種，有原發性、有繼發性、原醛高的，也有其它原因引起的。治療高血壓有幾十種藥物，但服用哪種藥更合適，只有精準診斷才可以精準對癥下藥。而如果有精準診斷，醫生就可告知患者用藥是否合適，減輕患者痛苦，并減少國家醫療費用的支出。

凱萊譜在一年左右的時間完成兩輪融資，發展勢頭很快，您能和我們分享下引進外部投資人的初心嗎？那么未來凱萊譜又將會有哪些全新的賽道？

　　我們創立凱萊譜以及一路發展到今天不是為了上市，而是希望能借助更多的力量一起把多組學轉化以及臨床質譜這件事兒給干成。2018年我們成立僅一年就迎來了超過3000萬的年收入。這緣于背靠“巨人”，也緣于自身過硬的技術及研發實力。緊接著我們建立的臨床質譜整體解決方案就在國內數十家三級醫療機構以及迪安診斷的多個實驗室得到應用，2019年杭州實驗室的測試量已超過百萬例。

　　2020年新冠疫情期間，我們很快完成了抗疫藥物監測與篩查方法的開發，助力新冠患者用藥安全。我們團隊還主導完成了新冠輕癥轉重癥的隊列設計和代謝組學分析，并作為共同一作及共同通訊作者與合作伙伴一同在《Cell》上發表了世界上首個針對新冠的蛋白-代謝多組學研究，為新冠的抗凝血及免疫抑制的藥物治療提供了重要的依據。2020年戰略整合迪賽思，建立凱萊譜質造，落實了研產合一的布局發展；即使在業務受到新冠疫情沖擊的情況下，依然完成了超過預期的銷售業績。

　　一路走來，我們越來越感到，這個快速發展的行業一定會需要凱萊譜所能帶來的獨特價值。因此，也是在迪安的鼓勵和支持下，我們啟動了從迪安診斷分拆上市的計劃。我們非常感謝投資人對凱萊譜的青睞，2020年至2021年僅一年時間里，凱萊譜接連完成了兩筆數億元人民幣的A輪及B輪融資，博遠資本、高瓴創投、德福資本和松禾資本都是行業里非常專業的資本，我們也非常有幸能夠有這樣的戰略投資者去支持我們的成長和成就臨床質譜這項事業。

　　因此，我們把市場化看成是公司發展過程中的一個重要節點。未來希望我們不僅可以成為中國臨床質譜的行業標桿，還希望反推到北美、歐洲的市場及全世界。此外，質譜是凱萊譜的起點但不是終點，凱萊譜還將拓展和生物分子層面的其它技術領域，將凱萊譜打造成一個前沿性的創新產品中心。

　　關于凱萊譜

　　杭州凱萊譜精準醫療檢測技術有限公司 （http://www.calibradx.com）總部位于浙江杭州，是一家以創新質譜應用為核心技術，致力于多組學數據 驅動產品創新戰略的生物技術公司。

　　公司秉承「用創新診斷成就健康生活」的使命，業務重點圍繞臨床診斷、多組學研究、生物標志物發現和轉化三大 應用方向，將多組學數據研發轉化、臨床質譜試劑與儀器自主研發生產及中心實驗室服務等多種業務模式融合創新，推動多組學技術在中國臨床精準診療領域的應用。