阿爾茨海默癥發病新靶點發現

《自然》雜志子刊《自然•結構和分子生物學》日前在線發表了武漢大學人民醫院神經內科教授張振濤和特聘教授葉克強為共同通訊作者的研究成果，這一研究揭示腦內Tau蛋白聚集的分子機制，為阿爾茨海默病的藥物研發提供了新的靶點。

本篇研究成果題為《去甲腎上腺素代謝產物DOPEGAL修飾Tau蛋白促進其病理性聚集和播散》。研究團隊發現，腦內藍斑部位的去甲腎上腺素代謝產物DOPEGAL共價修飾Tau蛋白的K353位點，促進Tau的聚集和病變的播散。本研究為探索阿爾茨海默病的發病機制提供了新的視角。

張振濤說，阿爾茨海默病又稱老年癡呆，60歲以上老年人患病率高達5%-10%。隨著人口老齡化加劇，阿爾茨海默發病率逐年增高，已成為威脅老年人健康的主要疾病，造成了沉重的家庭和社會負擔。迄今為止，這一疾病發病機制不明，也無有效治療措施。

前期研究發現，腦內Tau蛋白的異常聚集是阿爾茨海默病重要的病理表現。但迄今為止，Tau蛋白異常聚集的分子機制尚不明確。病理學研究發現藍斑是腦內Tau蛋白聚集的起始位點之一，Tau蛋白首先在藍斑形成病理性聚集體，并向其它腦區播散，導致腦內廣泛的Tau蛋白聚集和神經損傷，最終導致認知功能障礙的發生。

張振濤介紹，研究團隊針對腦內Tau蛋白聚集的分子機制進行了長期的探索。最新發表的研究成果揭示：腦內藍斑部位的去甲腎上腺素代謝產物DOPAGEL可以直接修飾Tau蛋白，誘導其發生病理性聚集。更為重要的是，DOPAGEL修飾Tau蛋白形成的聚集體具有類似“種子”的特性，可以誘導正常的Tau蛋白發生聚集，從而促進病變在腦內廣泛播散，損傷神經元進而導致癡呆的發生。

阻斷DOPEGAL對Tau的修飾可以延緩Tau的聚集。基于這一重要研究成果，如在阿爾茨海默疾病早期對MAO-A用小分子藥物進行抑制可，能極大減緩Tau的病理改變。但這一新機制的發現是否也可推廣到其他與Tau病理改變有關的Tauopathies疾病，還需要進一步實驗驗證。

這是武漢大學人民醫院研究團隊繼3月3日在《自然》雜志發表研究成果、在全世界首次揭示卵泡刺激素是老年女性更易患阿爾茨海默病的原因后，在阿爾茨海默病研究領域的又一重要突破。