TIL療法：抗實體瘤“黑馬”為攻克多種癌癥“加速”

　　回顧全球藥物研發歷史，有著明顯的時代印記：上世紀50-60年代是“抗生素”；上世紀80-90年代是“慢病藥”；而進入21世紀以來，“抗癌藥”逐漸走向舞臺中央。

　　今年6月22日，中國首款CAR-T細胞治療產品獲批上市，這也是中國首款獲批上市的細胞藥物。但是CAR-T細胞治療產品在應用上卻有一定的局限性，目前CAR-T主要應用在血液瘤治療上，在實體瘤應用上仍沒有有效的產品。在這樣的背景下，基于腫瘤浸潤淋巴細胞的TIL療法，憑借對抗實體瘤展現出的巨大優勢站在了舞臺的聚光燈下。目前，全球已有多家企業開始“重金”布局，且已取得積極結果。

　　何為TIL療法？

　　TIL，即腫瘤浸潤淋巴細胞，是一種從腫瘤組織中分離出的浸潤淋巴細胞。這些淋巴細胞中有一部分是針對腫瘤特異性突變抗原的T細胞，是可以深入到敵軍內部、打擊能力最強的免疫細胞，被認為是一種機體對腫瘤細胞的特異性免疫反應。

　　研究發現，腫瘤患者體內的氧氣和重要的營養物質會被腫瘤剝奪從而導致TIL細胞進入衰竭狀態。而TIL療法，就是從腫瘤組織中分離出腫瘤浸潤的淋巴細胞，在體外培養和大量擴增后回輸到病人體內的療法，通過激活并增援這支“沉睡的軍隊”，重新“喚醒”免疫系統來清除腫瘤。TIL細胞療法被認為是當前實體瘤免疫治療領域最具競爭力和產業化潛力的技術方向之一。

 TIL療法具體過程

　　TIL療法有什么神奇之處？

　　與CAR-T療法相比，TIL細胞療法無需經過工程化將CAR轉入T細胞中使其具有特異性靶向腫瘤細胞能力，只需要篩選出特定突變的免疫細胞，然后在體外擴增并回輸給患者，大大降低了治療成本。

　　此外，TIL細胞療法還具有以下優勢：

　　1.腫瘤浸潤性好：本身來自腫瘤，具有合適的趨化因子受體系統，回輸后可更好地浸潤腫瘤組織；

　　2.腫瘤特異性強：TIL是非選擇的腫瘤特異性殺傷T細胞，靶向多種腫瘤抗原，可克服腫瘤異質性問題；

　　3.安全性高：經過體內選擇，絕大多數TIL僅特異性識別腫瘤抗原，而不識別正常組織，具有良好的安全性。

　　如此看來，TIL療法當真可以配的上是抗實體瘤界的“黑馬”！

　　TIL療法發展的“前世今生”

Steven A. Rosenberg博士（圖片來源：Wikipedia）

　　上世紀80年代后期，美國國家癌癥研究所NCI的醫學博士Steven A.Rosenberg等人首次發現了TILs可以抑制患者體內的惡性黑色素瘤細胞的轉移能力。2012年，肝內膽管癌晚期患者Melinda Bachini成為了TIL治療后第一位CR（完全緩解）的患者。

　　2016年末，Rosenberg研究組從患者肺部腫瘤結節（結直腸癌細胞擴散到肺部形成肺轉移）中分離出了靶向KRAS G12D突變后新抗原的TIL細胞，擴增回輸后使得腫瘤消退。TIL療法依賴于突變，而不是癌癥類型。這一研究為T細胞受體基因療法治療表達這一共同突變的多種癌癥類型帶來了可能。

　　劍指多種實體瘤 國內外藥企爭奪“首發”

　　據不完全統計，目前全球已有多款在研TIL療法，正在開展針對轉移性黑色素瘤、鼻咽癌、頭頸部鱗狀細胞癌、膽管癌、復發性或難治性卵巢癌、骨肉瘤、宮頸癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、腦膠質瘤、胸膜間皮瘤等多種實體瘤的臨床試驗。

部分在研TIL療法

　　舍巴醫療中心

　　以色列舍巴醫療中心Sheba Medical Center是全球唯一一家FDA批準的，為頑固性卵巢癌患者提供TIL臨床實驗的醫院。其下屬的Ella Lemelbaum Institute免疫腫瘤學研究中心正在開展一項利用TIL自體免疫療法治療晚期或轉移性卵巢癌的突破性臨床實驗。

　　Iovance Biotherapeutics

　　2011年，Iovance與NCI簽訂合作研發協議，從Rosenberg團隊引進TIL技術，通過對TIL的生產工藝進行簡化、規模化，以開發出可以商業化的TIL細胞治療產品。IovanceBiotherapeutics的 lifileucel（LN-144）和LN-145進展較快，目前處于2期臨床。其中Lifileucel（LN-144）聯合PD-1單抗Pembrolizumab治療多種實體瘤取得積極結果：針對宮頸癌，ORR（客觀緩解率，指腫瘤縮小達到一定量并且保持一定時間的病人的比例）為50.0%（5/10）；針對轉移性黑色素瘤患，ORR為87.5%（7/8）。

　　LN-145二期臨床試驗（IOV-COM-202）的3B隊列臨床數據顯示，在治療的28例晚期轉移性非小細胞肺癌（mNSCLC）患者中，24例患者接受過二線以上系統治療，且所有患者之前均接受過PD-1/PD-L1免疫治療。在用LN-145單藥治療一次后，客觀緩解率(ORR)為21.4%（n=28，1例CR和5例PR），12例疾病穩定，疾病控制率（DCR）達64.3%。

LN-145療法機理（圖片來源：Iovance公司官網）

　　在規模化生產方面，2019年5月底，Iovance投資7500萬美元在費城建立一個13.6萬平方英尺的設施（計劃于2021年完工）。通過提升內部生產能力，降低運營成本，以擴大其自體TIL產品的商業化生產。同時，擴大與藥明康德先進治療業務部門(WuXi Advanced Therapies Unit)的合作關系，提高innovaTIL-01和innovaTIL-04的研究、生產能力。

　　西比曼CBMG

　　2018年10月，西比曼與NCI簽訂了ZL許可協議，成為首家獲得NCI授權的中國企業。西比曼將利用NCI獲得的非獨家、可再次授權的全球性許可，用于下一代新抗原反應性腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法的研發、生產以及商業化，用以治療多種癌癥。

　　2019年，西比曼計劃在美國和中國啟動TIL在非小細胞肺癌（NSCLC）和其他實體腫瘤中的Ⅰ期臨床研究。

　　北京卡替醫療Chineo Med

　　ScTIL210，是卡替醫療在傳統TIL療法基礎上開發的第四代TIL，無需借助手術組織獲取TIL細胞，而是從外周血采集單核細胞，分離腫瘤識別性T細胞——從而大大提升了治療實施的便捷性，提升其克服腫瘤微環境和增加自我擴增的能力。此外，卡替醫療擁有ZL技術增強型腫瘤浸潤淋巴細胞（Enhanced TIL）療法與超級TIL（Super TIL）療法，將制備周期縮短至5-15天。

　　超級TIL（Super TIL）療法是利用輔助性手術獲得腫瘤組織，將分離提取的TIL轉染免疫檢查點-共刺激分子的反向轉換和擴增分子后，使得TIL獲得了攻克腫瘤微環境障礙的能力，以及在體內近乎無限復制擴增的能力的功能超級增強后的細胞，并憑借TIL對腫瘤的天然的特異識別性，從而同時解決腫瘤識別、克服微環境和高效擴增的三大難題，實現強效抑癌效果。

　　沙礫生物

　　GT-101是一款基于患者自體TIL的細胞藥物，通過從患者體內獲取腫瘤組織并提取TIL，再經過沙礫生物特有的StemTexpTM生產平臺擴增至10億量級后輸注回患者體內以對抗腫瘤。沙礫生物預計GT101將于2022年初在中國提交IND申請。

　　Obsidian

　　cytoTIL15是Obsidian的先導cytoTIL項目，目前處于臨床前開發階段，用于治療轉移性黑色素瘤和其他實體瘤。其獨特之處是使用基因工程，讓TIL細胞表達與細胞膜結合的IL-15。這種TIL細胞輸入患者體內后不再需要患者接受IL-2的治療，在提高TIL療法持久性的同時降低了療法的毒副作用。而且，使用該公司獨特的cytoDRiVE技術， IL-15的表達水平受到FDA批準的小分子藥物的控制，提高了療法的安全性。

　　此外，多家企業已最大力度地先后完成多次融資以確保TIL療法研發順利開展。ObsidianTherapeutic于今年10月完成1.15 億美元B輪融資；卡替醫療于今年2月完成億元Pre-B輪融資，10月完成逾億元Pre-B補充輪融資；君賽生物于2020年2月完成數千萬元人民幣Pre-A輪融資；沙礫生物于2020年12月完成超過1億人民幣的A輪融資，2021年7月又完成A+輪融資；西比曼生物于今年9月完成1.2億美元的A輪融資。

　　TIL療法尚存局限

　　作為一種高度差異化、定制化和靶向性的免疫療法，TIL療法在有效性、安全性和可及性方面仍存在一定的局限性：

　　1、能提取淋巴細胞的腫瘤樣本難獲得；

　　2、具有抗腫瘤活性、增值能力強的TIL細胞難獲得；

　　3、TIL會被腫瘤微環境抑制；

　　4、無法保證回輸的T細胞在體內能存足夠的時間；

　　5、涉及多種系統用藥、回輸后副反應的管理；

　　6、TIL細胞的體外擴增缺乏標準流程，現有操作程序成本高、耗時長。

　　展望——距離第一款TIL療法產品上市已“近在咫尺”

　　任何一種新的治療策略的研發過程都不是一帆風順的，在TIL療法的發展歷程中，質疑和爭議始終伴隨左右。作為一種高度差異化、定制化和靶向性的免疫療法，除了居高不下的成本，研究者仍面臨著技術、安全性甚至規章制度等方面的障礙，需要更多的、進一步的實驗室和臨床研究來切實優化TIL這一免疫治療策略。不過該療法已在全球范圍內開展了多項各類腫瘤臨床試驗，顯示出了可喜的試驗結果，距離第一個TIL療法上市已“近在咫尺”，相信在不久的將來，我們就能看到該療法的出現在選擇項目表上。

　　參考資料：

　　[1]https://mp.weixin.qq.com/s/XK8_uTdJ6bQ9HPmmEHRq9A

　　[2]https://m.chunyuyisheng.com/m/topic/493236/

　　[3]https://www.iovance.com/clinical/immunotherapy-for-solid-tumors/

　　[4]http://care.39.net/a/210910/9429588.html

　　[5]https://www.sohu.com/a/333746755_120060272

　　[6]https://zhuanlan.zhihu.com/p/359627865

　　[7]https://www.iyiou.com/news/202102261014869