Nature：實驗動物與細胞也要“性別平等”

　　 二十多年前，美國國家衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）宣布成立女性健康研究辦公室（the Office of Research on Women's Health，ORWH）。從那時起，國會中關于女性問題的會議、女性健康促進團體和NIH的科學家們達成了一個共識——將女性排除在臨床研究之外，是女性，也是科學的損失。1993年，NIH復興法案要求所有由NIH資助的臨床研究，必須包含女性參與者。

　　今天，NIH資助的臨床研究中有超過半數的參與者為女性。在藥物對男女的不同影響上，我們有了更多的認識。比如低劑量的阿司匹林在男性和女性身上表現出不同的預防效果；在利用唑吡坦治療失眠時，不同性別的患者需要不同的治療劑量。

　　然而，盡管有很多人發出呼吁，但是關于性別平等的倡導卻并沒有擴展到動物和細胞實驗的實驗設計和分析過程中。發表的報道中經常會忽略臨床前實驗中一些基于性別的考量和分析。而審稿者對此經常視而不見。這些實驗大量使用雄性實驗動物和細胞，這會導致實驗結果因為忽略性別差異而出現偏差。這種偏差可能會導致女性在使用某種藥物時出現比男性更嚴重的副作用。另外，實驗中缺乏雌性實驗動物和細胞，以及對研究結果缺乏依據性別進行的分析，可能也是生物醫學領域的臨床前研究存在可重復性問題的原因。

　　現在，NIH正計劃采取多種手段，從研究監督、審核、政策上，聯合與包括出版商在內的多個利益相關方一起，共同解決這一問題。這項舉措意義重大，影響深遠，實行難度和花費也不會太大。

　　性別差異的影響有多大？

　　目前，有一些專門針對性別差異所造成的影響的科學研究，這些研究有效地填補了動物實驗與臨床應用之間的空白。其中一個例子就是多發性硬化。女性更易發生多發性硬化，但是與男性患者相比，她們的癥狀較輕。實驗性自身免疫性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）嚙齒動物模型是目前廣泛使用的多發性硬化動物模型。利用這一研究模型，研究人員發現性別因素對多發性硬化的影響包括了生殖與非生殖因素。雌激素替代療法被發現有助于EAE嚙齒動物的治療，這一結果證明，雌激素配體可能是一種潛在的神經保護劑，或許可以用來治療多發性硬化。

　　另外，性別差異在動物模型和多發性硬化患者身上造成的影響還可能和遺傳因素有關。例如，一些Y染色體上的基因似乎對這種疾病有預防作用，而一些X染色體上的基因則會增加疾病發病率。今年早些時候，有研究發現，中樞神經系統的染色體為XY型的小鼠，比XX型的小鼠更容易患上神經退行性疾病。這一發現有助于科學家了解某些疾病，比如帕金森氏病、老年癡呆和中風，在不同性別人群中發病率相差很大的原因。除此以外，遺傳因素還和常染色體上的印跡基因有關。母體效應也和多發性硬化的發病率有關。

　　性別還會影響藥物濫用。治療藥物濫用時的干預目標之一就是大腦的應激系統。雌性大鼠在遭遇應激時，神經遞質去甲腎上腺素的水平要高于雄性大鼠，意味著雌鼠的應激發應要更劇烈。今年發表的另一項研究指出，女性在服用胍法辛（這種藥物會阻礙人體神經系統對應激的反應）后，會出現暫時的對可卡因和酒精依賴性降低，以及焦慮和負面情緒緩解的現象。

　　一般來說，動物實驗中采用雄性動物的原因是為了避免雌性發情周期的干擾。但是薈萃分析結果顯示，對大多數研究來說，雌性小鼠在整個激素周期內的各項生理指標變動并不比雄性小鼠大。

　　體外實驗中，細胞系的性別也經常被忽視。男性和女性細胞對于化學和微生物應激子的應答反應是不同的。這種內在差異并不依賴激素，而且會對之后的細胞分化和對性激素的應答反應造成影響。目前已知很多神經狀況都具有性別差異。而且細胞培養研究發現，男性（XY）和女性（XX）的神經細胞對很多刺激的反應都是不同的。男性神經細胞對活性氧和興奮性神經遞質更敏感；而女性神經細胞則對促進細胞凋亡的刺激更敏感。研究數據證實，男性和女性神經細胞受不同的細胞凋亡信號調控。這一發現在治療中風和大腦損傷等方面具有潛在的應用價值。

　　新政策，消除“性別不平等”

　　NIH目前正在制定政策，要求今后研究者在上報研究申請時，需同時報告關于平衡臨床前實驗中動物和細胞性別比例的計劃。這一政策將于2014年10月開始實行，同時審核活動和審核要求也會做出相應調整。

　　2013年，ORWH在查閱了NIH所有涉及性別影響的研究后，發布了一項計劃，該計劃旨在為同意對原實驗進行如下兩種改進的研究者提供資金支持：一是同意在實驗中增加相反性別的動物或細胞；二是同意在已經包含兩種性別的實動物或細胞的驗中，增加任意性別的實驗材料，以此加強對性別差異造成的影響的分析。盡管這一措施使得NIH可以最大程度地利用現有的研究投資，不過我們希望新的“性別平等”政策實施后，可以不再需要這個措施。

　　ORWH未來還將會和美國食品藥品監督管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）合作，共同推行專門的性別差異研究計劃。這一計劃將支持性別對健康影響的跨學科合作，填補基礎研究和臨床研究之間的空白。此外，這一計劃還有助于訓練研究人員在實驗設計和分析上對于性別因素的考量。

　　對研究申請進行評審的審核人員也將加入這項新舉措。今后，NIH的審核機制會據此作出調整，審核人員將評估申請者的研究計劃是否充分比較和分析了不同性別實驗動物和細胞的實驗數據。另外，NIH還將通過數據挖掘技術監督其資助的臨床前實驗是否符合“性別平等”原則。